1月12日，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院(第二臨床醫(yī)學(xué)院)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Extracellular granzyme K enhances PD-L1 transcription and stability via F2RL1 activation to facilitate tumor immune evasion in lung adenocarcinoma”，本研究中，為了探究 GZMK 在肺腺癌（LUAD）中的臨床相關(guān)性及其與程序性死亡配體 1（PD-L1）的關(guān)聯(lián)，研究人員整合了多組學(xué)數(shù)據(jù)集。在腫瘤細(xì)胞與 CD8+ T 細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中應(yīng)用了重組人 GZMK（rhGzmK），通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估其對(duì) PD-L1 表達(dá)和 CD8+ T 細(xì)胞功能的影響，并通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法分析關(guān)鍵信號(hào)蛋白。為了評(píng)估 GZMK 抑制的治療潛力，研究人員在 C57BL/6 小鼠和人外周血單個(gè)核細(xì)胞（huPBMC）重建的 NVSG 人源化小鼠模型中，將一種選擇性 GZMK 抑制劑與抗 PD-1療法聯(lián)合使用。最后，對(duì)接受免疫治療的 LUAD 患者臨床隊(duì)列的配對(duì)治療前和治療后標(biāo)本進(jìn)行了多重免疫熒光分析，以評(píng)估 GZMK 表達(dá)對(duì)治療的時(shí)空動(dòng)態(tài)反應(yīng)。本研究表明，聯(lián)合靶向 GZMK/F2RL1 軸和 PD-1/PD-L1 通路代表了一種有前景的協(xié)同策略，可克服 LUAD 中的免疫逃逸。

顆粒酶：T細(xì)胞抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)分子

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顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，儲(chǔ)存在細(xì)胞毒性顆粒中，在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中作為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的關(guān)鍵效應(yīng)分子發(fā)揮作用，在經(jīng)典的抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。當(dāng)通過(guò) T 細(xì)胞受體識(shí)別抗原時(shí)，CTL 會(huì)極化并釋放這些顆粒進(jìn)入免疫突觸。隨后，在穿孔素形成的靶細(xì)胞膜孔道的幫助下，顆粒酶被遞送至細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這種穿孔素依賴的細(xì)胞毒性途徑構(gòu)成了基于 T 細(xì)胞的免疫療法的基礎(chǔ)。

GZMK 抑制肽 ACYRFKCMK 在體內(nèi)增強(qiáng)抗 PD-1 療法的效果

02

基于先前 AC-YRFK-CMK 是 GZMK 特異性抑制劑的證據(jù)，研究人員進(jìn)一步探究了抑制 GZMK 信號(hào)傳導(dǎo)是否能改善 LUAD 模型對(duì) PD-1 抗體治療的反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)首先表明，AC-YRFK-CMK 能有效阻斷重組人 GzmK 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞 PD-L1 表達(dá)上調(diào)。為了評(píng)估其體內(nèi)治療潛力，研究人員在免疫功能正常的 C57BL/6 模型和人源化 NVSG 小鼠模型中進(jìn)行了聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)。研究顯示，與單藥治療組或?qū)φ战M相比，GZMK 抑制肽 AC-YRFK-CMK 與抗 PD-1 抗體 PMP1-14 聯(lián)合使用顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，這從腫瘤體積曲線的減小和最終腫瘤重量的降低中可見(jiàn)一斑。免疫熒光分析進(jìn)一步顯示，聯(lián)合治療組腫瘤微環(huán)境中 CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增強(qiáng)，CD8+T 細(xì)胞中細(xì)胞毒性效應(yīng)分子 GZMB 的表達(dá)也有所增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，聯(lián)合治療同時(shí)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)了 CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，同時(shí)抑制了免疫逃逸和腫瘤增殖。

敲除 BPGM 可抑制體內(nèi)肝細(xì)胞癌腫瘤生長(zhǎng)

總之，通過(guò)其抑制肽特異性抑制 GZMK 活性與 PD-1 檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用，顯著增強(qiáng)了 CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而在體內(nèi)模型中有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013170-1

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