AI賦能雙閉環(huán)可穿戴胰島素輸送系統(tǒng)，為精準(zhǔn)糖尿病管理帶來新突破

糖尿病作為一種全球性的慢性疾病，預(yù)計(jì)到2030年將影響全球6.43億人。傳統(tǒng)的治療方案將血糖檢測(cè)與胰島素輸送分離，效率較低且易導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來，由連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀控制的閉環(huán)胰島素輸送系統(tǒng)雖能更有效地控制血糖，但其依賴的CGM讀數(shù)一旦出錯(cuò)，可能導(dǎo)致胰島素過量，引發(fā)低血糖甚至致命風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，雖已有葡萄糖響應(yīng)胰島素能根據(jù)體內(nèi)血糖水平動(dòng)態(tài)釋放胰島素，但缺乏集成電子系統(tǒng)進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，風(fēng)險(xiǎn)猶存。

為此，香港大學(xué)張世明教授團(tuán)隊(duì)提出并開發(fā)了一種新型“雙閉環(huán)”可穿戴胰島素輸送系統(tǒng)。該系統(tǒng)集成了實(shí)時(shí)血糖分析的CGM、釋放速率受實(shí)際血糖水平調(diào)控的葡萄糖響應(yīng)胰島素，以及一個(gè)能夠預(yù)測(cè)未來30分鐘血糖趨勢(shì)的定制化AI算法，旨在解決傳統(tǒng)單閉環(huán)系統(tǒng)的安全風(fēng)險(xiǎn)。初步體內(nèi)測(cè)試顯示，該系統(tǒng)在維持正常血糖時(shí)長(zhǎng)、減少高低血糖事件及降低血糖波動(dòng)方面均優(yōu)于傳統(tǒng)系統(tǒng)。相關(guān)論文以“An AI-embedded, Wearable Dual Closed-Loop Insulin Delivery System for Precision Diabetes Management”為題，發(fā)表在

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該雙閉環(huán)系統(tǒng)的核心設(shè)計(jì)理念如圖1所示。系統(tǒng)由三個(gè)關(guān)鍵部分組成：連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀、胰島素泵以及協(xié)調(diào)二者的AI算法。圖1a展示了系統(tǒng)的整體構(gòu)成，包括用于實(shí)時(shí)血糖分析的CGM、能根據(jù)血糖濃度釋放胰島素的GRI儲(chǔ)庫，以及實(shí)現(xiàn)邊緣計(jì)算的定制算法模塊。圖1b的剖面示意圖進(jìn)一步揭示了CGM傳感器、算法處理器與胰島素泵之間的內(nèi)在聯(lián)系與數(shù)據(jù)流。為了實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套基于比例-積分-微分控制的學(xué)習(xí)框架，并量化部署于邊緣設(shè)備（圖1c）。與傳統(tǒng)的單閉環(huán)電控系統(tǒng)相比，這種雙閉環(huán)設(shè)計(jì)能夠顯著減少血糖波動(dòng)，降低高血糖和低血糖的發(fā)生率（圖1d）。

圖1. 所提出的雙閉環(huán)胰島素輸送系統(tǒng)整體概念圖。 a) DuoLoop關(guān)鍵組成部分示意圖，包括CGM、算法和胰島素泵。 b) 描繪DuoLoop中各組件相互關(guān)系的剖面示意圖。 c) 采用PID學(xué)習(xí)框架實(shí)現(xiàn)雙閉環(huán)系統(tǒng)量化邊緣AI的工作流程與機(jī)制示意圖。 d) 商用單閉環(huán)系統(tǒng)與DuoLoop系統(tǒng)血糖動(dòng)態(tài)對(duì)比示意圖。與傳統(tǒng)單回路電閉環(huán)系統(tǒng)相比，DuoLoop顯示出更低的血糖波動(dòng)以及更低的高血糖和低血糖發(fā)生率。 Kp：比例增益，Ki ：積分增益，Kd ：微分增益。

系統(tǒng)的有效性首先建立在GRI的可靠性能上。如圖2所示，GRI由修飾后的聚合物與胰島素通過靜電作用形成納米復(fù)合物（圖2a）。該復(fù)合物溶液清澈，在透射電鏡下可見直徑約100納米的均勻納米膠束（圖2b, c, d）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其葡萄糖響應(yīng)特性：當(dāng)給糖尿病大鼠注射葡萄糖引發(fā)血糖快速上升時(shí)，GRI能迅速響應(yīng)，釋放胰島素峰值，隨后隨著血糖向正常水平回落，胰島素釋放也相應(yīng)減弱，展現(xiàn)了良好的自我調(diào)節(jié)能力（圖2e）。與普通重組人胰島素相比，單次注射GRI能維持更長(zhǎng)的正常血糖時(shí)間（圖2f, g, h）。

圖2. GRI的合成與驗(yàn)證。 a) GRI的葡萄糖響應(yīng)機(jī)制示意圖。 b) 聚合物（固體）和聚合物-胰島素復(fù)合物（GRI，溶液）的光學(xué)圖像。 c) 聚合物-胰島素復(fù)合物納米材料的TEM圖像。 d) GRI納米材料的尺寸分布。 e) 糖尿病大鼠腹腔注射葡萄糖后，血糖觸發(fā)的胰島素釋放行為。 f) 單次注射RHI（25 U/kg）后糖尿病大鼠的ISF葡萄糖水平。 g) 單次注射GRI（25 U/kg）后糖尿病大鼠的ISF葡萄糖水平。 h) 相應(yīng)的正常血糖持續(xù)時(shí)間。本工作中ISF葡萄糖濃度定義如下：低血糖（<2.8 mM）、正常血糖（2.8–11.1 mM）和高血糖（>11.1 mM）。

精準(zhǔn)的血糖預(yù)測(cè)是系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)優(yōu)化調(diào)控的前提。研究團(tuán)隊(duì)采用Transformer深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)開發(fā)了血糖預(yù)測(cè)模型（圖3a）。該模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集上均表現(xiàn)出極高的預(yù)測(cè)可靠性。如圖3b, c, e, f所示，無論是在訓(xùn)練集內(nèi)還是訓(xùn)練集外的糖尿病大鼠數(shù)據(jù)上，模型預(yù)測(cè)的血糖動(dòng)態(tài)曲線與實(shí)際測(cè)量值高度吻合。相關(guān)性分析進(jìn)一步證實(shí)了預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性（圖3d, g）。

圖3. DuoLoop系統(tǒng)的算法開發(fā)與驗(yàn)證。 a) 血糖預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)換模型的結(jié)構(gòu)示意圖。 通過比較預(yù)測(cè)的血糖動(dòng)態(tài)（使用血糖預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)換）與糖尿病大鼠的實(shí)際血糖動(dòng)態(tài)，在b,c) 訓(xùn)練集內(nèi)測(cè)試集和e,f) 訓(xùn)練集外測(cè)試集上對(duì)算法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。 d) 訓(xùn)練集內(nèi)測(cè)試集和g) 訓(xùn)練集外測(cè)試集上預(yù)測(cè)與實(shí)際ISF葡萄糖水平的相關(guān)性分析。

基于準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了PID閉環(huán)控制算法，并將其集成到一個(gè)經(jīng)過改裝的微型胰島素泵中（圖4a-c）。該泵具備藍(lán)牙無線通信功能，可接收CGM預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)并控制胰島素輸送。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，遵循算法推薦的GRI劑量和輸注時(shí)機(jī)，能有效將血糖維持在正常范圍內(nèi)（圖4d-f）。而故意減少或增加胰島素劑量，則分別導(dǎo)致了高血糖（圖4d）和低血糖（圖4e）；在非推薦時(shí)間窗輸注胰島素，其控制效果也較差（圖4f），這凸顯了精準(zhǔn)劑量和時(shí)機(jī)的重要性。

圖4. DuoLoop系統(tǒng)的算法實(shí)現(xiàn)與驗(yàn)證。 a) DuoLoop的整體輪廓和布局。 b) 半定制胰島素泵的光學(xué)圖像。插圖：胰島素泵控制系統(tǒng)的用戶界面。 c) 突出主要電子元件的功能框圖。 通過比較算法推薦GRI輸送劑量（d）減少劑量；（e）增加劑量）和時(shí)機(jī)（f）下的血糖水平與非算法劑量和時(shí)機(jī)條件下的血糖水平，對(duì)算法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

最終，集成了CGM、算法和胰島素泵的完整可穿戴DuoLoop系統(tǒng)在1型糖尿病大鼠模型上進(jìn)行了安全性與有效性驗(yàn)證（圖5a, b）。系統(tǒng)工作原理如圖5c所示：當(dāng)CGM檢測(cè)到血糖上升趨勢(shì)時(shí)，算法激活胰島素泵在規(guī)定時(shí)間內(nèi)輸注胰島素；在高血糖期間加速釋放，當(dāng)血糖恢復(fù)正常后，GRI的釋放速率降低以維持穩(wěn)定。與僅使用GRI的單一化學(xué)閉環(huán)系統(tǒng)（圖5d）或使用普通胰島素、僅由CGM和算法控制的單一電閉環(huán)系統(tǒng)相比（圖5e, f），DuoLoop系統(tǒng)展現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性。它不僅減少了每日所需注射次數(shù)，更顯著降低了血糖波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)（圖5g, h），并將正常血糖時(shí)間占比提升至98.82%，同時(shí)將高血糖和低血糖事件的發(fā)生率降至極低水平（圖5i-k）。這些改進(jìn)直接歸功于雙閉環(huán)設(shè)計(jì)與GRI的協(xié)同作用。

圖5. DuoLoop系統(tǒng)集成與可穿戴安全驗(yàn)證。 a, b) 佩戴在大鼠背部的集成DuoLoop系統(tǒng)示意圖及實(shí)物圖，顯示其無線操作模式。 c) DuoLoop系統(tǒng)操作流程示意圖。 d) 與單一化學(xué)閉環(huán)系統(tǒng)（定期注射GRI）的血糖曲線對(duì)比。 e, f) 單一電閉環(huán)系統(tǒng)與DuoLoop系統(tǒng)的血糖曲線對(duì)比。 g, h) 兩種系統(tǒng)血糖波動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）對(duì)比。 i-k) 兩種系統(tǒng)在正常血糖、高血糖和低血糖范圍內(nèi)的時(shí)間百分比對(duì)比。

綜上所述，這項(xiàng)研究成功開發(fā)了一種集AI算法、葡萄糖響應(yīng)胰島素與可穿戴硬件于一體的雙閉環(huán)胰島素輸送系統(tǒng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出相較于傳統(tǒng)單閉環(huán)系統(tǒng)更優(yōu)的安全性和血糖調(diào)控效能。盡管在飲食控制模型、臨床轉(zhuǎn)化及長(zhǎng)期穩(wěn)定性方面仍需進(jìn)一步探索，但這項(xiàng)工作標(biāo)志著向精準(zhǔn)糖尿病管理邁出了重要一步。研究者展望，這種雙（或多）閉環(huán)設(shè)備的概念未來或可應(yīng)用于其他可穿戴系統(tǒng)，以調(diào)控更多疾病的代謝過程，滿足更廣泛的臨床需求。