心肌梗死（MI）后的心臟修復(fù)一直是心血管領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的治療手段難以同時(shí)解決過度的纖維化和持續(xù)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致許多患者最終發(fā)展為心力衰竭。近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院程翔教授團(tuán)隊(duì)在Circulation發(fā)表了題為“Engineered Regulatory T Lymphocytes Promote Infarcted Heart Repair”（工程化調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞促進(jìn)梗死心臟修復(fù)）的原創(chuàng)研究論文。該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）的嵌合抗原受體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（FAP CAR-Tregs），實(shí)現(xiàn)了免疫細(xì)胞向梗死心臟的精準(zhǔn)歸巢，并通過分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10）發(fā)揮抗纖維化和抗炎的雙重保護(hù)作用，顯著改善了心梗后的心功能。

精準(zhǔn)導(dǎo)航：FAP CAR-Tregs的構(gòu)建與歸巢

研究團(tuán)隊(duì)首先鎖定了“導(dǎo)航”的目標(biāo)——成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP在正常心臟中幾乎不表達(dá)，但在心梗后被激活的心臟成纖維細(xì)胞（CFs）中高度表達(dá)。這使得FAP成為區(qū)分健康組織與受損區(qū)域的理想靶點(diǎn)。

基于此，研究人員構(gòu)建了表達(dá)抗FAP單鏈抗體、CD28和CD3ζ信號域的CAR結(jié)構(gòu)，并將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至小鼠Tregs中，制備出FAP CAR-Tregs（FCTRs）。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)CTRs能特異性識(shí)別表達(dá)FAP的成纖維細(xì)胞并被激活，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖的能力。

在小鼠心梗模型中，研究團(tuán)隊(duì)在損傷發(fā)生3天后（即成纖維細(xì)胞活化高峰期）通過靜脈注射FCTRs。熒光示蹤顯示，這些工程化細(xì)胞如同裝載了GPS，能夠迅速且精準(zhǔn)地富集于梗死區(qū)和梗死周邊區(qū)，與活化的成纖維細(xì)胞共定位。與普通Tregs相比，F(xiàn)CTRs在心臟組織的定植效率顯著提高，并在兩周內(nèi)逐漸被清除，顯示出良好的時(shí)空特異性。

雙效機(jī)制：抗纖維化與抗炎的完美協(xié)同

FCTRs到達(dá)“戰(zhàn)場”后究竟如何發(fā)揮作用？該研究揭示了其獨(dú)特的“雙效”機(jī)制。

• 首先是抗纖維化。研究表明，F(xiàn)CTRs治療顯著減少了梗死周邊的瘢痕面積，降低了病理性心肌肥厚。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CTRs通過旁分泌IL-10，阻斷了TGF-β/Smad2/3信號通路。這就像是切斷了成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的“指令線”，從而從源頭上抑制了過度纖維化和膠原沉積，使形成的心臟瘢痕更加“柔韌”而非僵硬，有利于維持心臟的舒縮功能。

• 其次是抗炎與免疫微環(huán)境重塑。心梗后的炎癥微環(huán)境通常充滿了破壞性的M1型巨噬細(xì)胞和促炎因子。FCTRs治療成功“策反”了這一局面：它們不僅減少了促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、TNFα）的釋放，還促進(jìn)了單核細(xì)胞向修復(fù)性的M2型巨噬細(xì)胞極化。這種免疫微環(huán)境的重塑，為受損心肌的修復(fù)提供了溫床。

核心介質(zhì)：IL-10的關(guān)鍵角色

為了確證治療效果的核心機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)使用了IL-10基因敲除的FCTRs進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，一旦失去了IL-10的分泌能力，F(xiàn)CTRs改善心功能、抑制纖維化和調(diào)節(jié)炎癥的能力便大打折扣。這有力地證明了IL-10是FCTRs發(fā)揮心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵效應(yīng)分子。

值得注意的是，研究還對比了FAP靶向的CAR-CD8+ T細(xì)胞（即傳統(tǒng)的殺傷性CAR-T）。結(jié)果顯示，殺傷性CAR-T雖然也能到達(dá)心臟，但并不能改善心功能，這進(jìn)一步凸顯了利用Tregs進(jìn)行“修復(fù)”而非“殺傷”在心梗治療中的獨(dú)特優(yōu)勢。

顯著療效與安全性評價(jià)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接受FCTRs治療的小鼠在心梗14天后，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）相對提升了約41%，縮短分?jǐn)?shù)（FS）相對提升了約32%，心室擴(kuò)張程度顯著減輕。這一療效優(yōu)于目前報(bào)道的多種非靶向細(xì)胞療法。

在安全性方面，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了詳盡的評估。FCTRs治療未引起小鼠體重下降、貧血或心、肝、肺、腎等重要臟器的毒性反應(yīng)。由于FAP在健康組織中表達(dá)極低，且FCTRs在完成修復(fù)任務(wù)后會(huì)逐漸從體內(nèi)清除，這種療法避免了全身免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化安全性潛力。

FAP CAR調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的心臟保護(hù)機(jī)制的示意圖

總結(jié)與展望

該研究在國際上首次提出了利用FAP靶向CAR-Tregs治療心肌梗死的策略，并系統(tǒng)闡明了其通過IL-10依賴性機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗纖維化和抗炎的雙重獲益。這一成果不僅為缺血性心力衰竭的防治提供了顛覆性的治療手段，也建立了一個(gè)通用的轉(zhuǎn)化平臺(tái)。未來，這一基于工程化Tregs的精準(zhǔn)治療理念，有望擴(kuò)展至肝臟、肺臟、腎臟等其他器官纖維化疾病的治療中，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

文獻(xiàn)來源：
Zhang M, Qin Y, Zhou T, et al. Engineered Regulatory T Lymphocytes Promote Infarcted Heart Repair. Circulation. 2026;153:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076321

通訊作者：
程翔 教授（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科）