1 月 13 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）發(fā)布了一份指導(dǎo)草案，正式表態(tài)支持在藥物和生物制品臨床試驗(yàn)中使用貝葉斯方法論（Bayesian Methodology）。

（來源：FDA）

所謂貝葉斯方法，是一種基于貝葉斯定理的統(tǒng)計推斷框架。其核心邏輯是：在觀察到新數(shù)據(jù)之前, 研究者對某個參數(shù) (比如藥物在兒科人群中的療效) 已有一定的先驗(yàn)認(rèn)知。

比如知道該藥物在成人群體的藥效，這被稱為“先驗(yàn)分布”：當(dāng)新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生后，通過貝葉斯定理將先驗(yàn)認(rèn)知與觀測數(shù)據(jù)結(jié)合, 計算出更新后的“后驗(yàn)分布”，從而對參數(shù)做出概率性推斷。

簡單來說，貝葉斯方法允許研究者合法地、系統(tǒng)地利用歷史信息和外部證據(jù)，而不是每次試驗(yàn)都從零開始。

FDA 局長馬蒂·馬卡里（Marty Makary）在聲明中直言：“貝葉斯方法論有助于解決藥物開發(fā)的兩大難題：高昂的成本和漫長的時間線�！边@一政策調(diào)整源于《處方藥使用者付費(fèi)法案》第七次重新授權(quán)（Prescription Drug User Fee Act VII, PDUFA VII）的承諾，旨在加速創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向患者床邊。

圖 | 馬蒂·馬卡里發(fā)布關(guān)于新指南的視頻（來源：X）

長期以來，F(xiàn)DA 臨床試驗(yàn)的設(shè)計與分析幾乎完全依賴頻率學(xué)派統(tǒng)計方法（Frequentist Statistics）。這套體系建立在假設(shè)檢驗(yàn)和 p 值的基礎(chǔ)上——研究者需要預(yù)設(shè)一個“零假設(shè)”，然后通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)判斷能否以足夠小的概率（通常是 5％以下）推翻它。

頻率學(xué)派要求每個臨床試驗(yàn)都是相對獨(dú)立的統(tǒng)計單元，只能使用當(dāng)前試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行推斷。歷史試驗(yàn)的結(jié)果、真實(shí)世界的疾病數(shù)據(jù)、甚至已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)論，都無法正式納入統(tǒng)計分析框架。

更關(guān)鍵的是，頻率學(xué)派給出的是一個二元判斷——要么“有統(tǒng)計學(xué)顯著差異”，要么“無顯著差異”——卻無法直接回答臨床醫(yī)生和患者最關(guān)心的問題：這個藥物有多大概率真正有效？

尤其是在罕見病和兒科藥物開發(fā)中，頻率學(xué)派的限制格外突出。假設(shè)一種遺傳性疾病全球僅有數(shù)百名患者，按照傳統(tǒng)設(shè)計，一項具有統(tǒng)計效力的隨機(jī)對照試驗(yàn)可能需要招募幾十甚至上百名患者才能達(dá)到“顯著性”標(biāo)準(zhǔn)，但這在現(xiàn)實(shí)中根本無法實(shí)現(xiàn)。即便勉強(qiáng)湊夠樣本量，試驗(yàn)周期也會拖得極長。

以杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）為例，這種影響兒童的罕見肌肉疾病全球患者不足數(shù)萬人，且病情進(jìn)展迅速。傳統(tǒng)頻率學(xué)派試驗(yàn)設(shè)計要求數(shù)年隨訪才能觀察到足夠的臨床事件，而患者的身體狀況根本無法等待。

此外，頻率學(xué)派嚴(yán)格的“試驗(yàn)獨(dú)立性”原則意味著，即便某種療法在成人群體中已經(jīng)證明安全有效，但針對兒童的試驗(yàn)仍需從零開始收集數(shù)據(jù)。這不僅浪費(fèi)資源，也帶來倫理困境——明知可能有效的藥物，卻要讓一部分兒童接受安慰劑對照，或者因?yàn)闊o法招募足夠受試者而讓整個兒科適應(yīng)癥開發(fā)計劃擱淺。

相較之下，貝葉斯方法提供了一種截然不同的思路。它的將“先驗(yàn)信息”（Prior Information）與當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合，形成“后驗(yàn)分布”（Posterior Distribution），從而給出關(guān)于療效或安全性的概率陳述。

舉個具體例子：假設(shè)一款治療高血壓的藥物已經(jīng)在 18 歲以上成人中完成了大規(guī)模臨床試驗(yàn)，證實(shí)能降低血壓且安全性良好。現(xiàn)在需要在 12－17 歲的青少年中進(jìn)行試驗(yàn)。

圖 | 貝葉斯統(tǒng)計示意圖及創(chuàng)始人托馬斯·貝葉斯（來源：Medium）

傳統(tǒng)頻率學(xué)派要求青少年試驗(yàn)完全獨(dú)立設(shè)計，可能需要數(shù)百名受試者。而貝葉斯框架允許研究者將成人試驗(yàn)的數(shù)據(jù)作為先驗(yàn)信息，基于藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的相似性，合理推斷青少年群體的預(yù)期療效范圍。這樣一來，青少年試驗(yàn)只需要 50－100 名受試者就能獲得可靠結(jié)論，試驗(yàn)時間也從 3 年縮短至 18 個月，同時推斷的精度反而更高，因?yàn)檎狭烁嘞嚓P(guān)信息。

FDA 此次發(fā)布的指導(dǎo)文件列舉了貝葉斯計算的幾種典型應(yīng)用場景。第一，在適應(yīng)性試驗(yàn)（Adaptive Trials）中提前判斷無效性或成功。傳統(tǒng)試驗(yàn)通常設(shè)定固定的中期分析時點(diǎn)，而貝葉斯框架可以根據(jù)累積數(shù)據(jù)動態(tài)計算“成功概率”和“無效概率”。如果某個治療組在招募 100 名患者后，后驗(yàn)分布顯示有效概率低于 10％，可以立即終止該組，將資源轉(zhuǎn)向更有希望的劑量或治療方案。

第二，為后續(xù)試驗(yàn)提供劑量選擇依據(jù)。早期探索性試驗(yàn)往往樣本量有限，頻率學(xué)派分析可能無法給出明確的劑量建議。貝葉斯建�？梢哉纤幋鷦恿W(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物反應(yīng)和初步療效信號，計算出不同劑量在后續(xù)試驗(yàn)中成功的概率分布，幫助申辦方做出更有信息量的決策。

第三，整合外部對照組或非同期對照的數(shù)據(jù)。在某些罕見病中，由于疾病自然史數(shù)據(jù)充分且疾病進(jìn)展模式穩(wěn)定，可以使用歷史對照數(shù)據(jù)作為先驗(yàn)信息，減少甚至避免安慰劑對照組的設(shè)置。

第四，支持亞組分析，特別是在不同年齡、性別或基因型亞組中評估療效差異時，貝葉斯層次模型（Bayesian Hierarchical Model）可以“借用”總體數(shù)據(jù)的信息，提高小樣本亞組的估計精度。

第五，作為試驗(yàn)主要推斷的基礎(chǔ)，即用后驗(yàn)概率陳述直接支持藥品上市申請。

這套方法最直接的受益者是罕見病和兒科藥物的開發(fā)團(tuán)隊。FDA 在指導(dǎo)文件中特別強(qiáng)調(diào)，貝葉斯方法對于瞄準(zhǔn)罕見病或兒科適應(yīng)癥的申辦方“尤其有價值”，因?yàn)檫@些領(lǐng)域的患者群體規(guī)模天然較小。

對于那些希望加速上市的創(chuàng)新療法，貝葉斯框架的靈活性意味著可以在試驗(yàn)進(jìn)行過程中動態(tài)調(diào)整設(shè)計。比如根據(jù)中期數(shù)據(jù)提前終止無效治療組，或者擴(kuò)大有效劑量組的招募規(guī)模，從而縮短整體研發(fā)周期，降低成本。

研究估算顯示，傳統(tǒng)藥物從臨床前研究到獲批上市平均耗時 10－15 年，總成本超過 20 億美元，其中臨床試驗(yàn)階段占據(jù)了大部分時間和費(fèi)用。如果貝葉斯方法能將 III 期試驗(yàn)樣本量減少 30－40％，或?qū)⒃囼?yàn)時間縮短 6－12 個月，對整個行業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益都將產(chǎn)生顯著影響。

但貝葉斯方法的應(yīng)用，也伴隨著一系列挑戰(zhàn)和爭議。首先是“先驗(yàn)信息”的選擇問題。如果先驗(yàn)數(shù)據(jù)來自不同人群、不同疾病階段或不同治療背景，直接借用可能引入偏倚，導(dǎo)致結(jié)論失真。比如成人與兒童的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征存在差異，兒童的代謝率通常更快，器官功能尚未完全成熟，某些藥物在成人中安全的劑量在兒童中可能產(chǎn)生毒性。

簡單外推成人數(shù)據(jù)作為先驗(yàn)，可能低估兒科用藥風(fēng)險。因此，先驗(yàn)分布的構(gòu)建需要深入的臨床藥理學(xué)理解和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計建模，不能機(jī)械套用歷史數(shù)據(jù)。FDA 在指導(dǎo)文件中明確要求，申辦方必須充分論證先驗(yàn)信息的“可交換性”（Exchangeability）——即歷史數(shù)據(jù)與當(dāng)前試驗(yàn)的相似程度，以及先驗(yàn)權(quán)重的合理性。

其次，貝葉斯分析往往需要更復(fù)雜的統(tǒng)計建模和計算。盡管現(xiàn)代計算工具如 Stan、JAGS 等軟件已經(jīng)大幅簡化了操作流程，但模型的構(gòu)建、先驗(yàn)分布的設(shè)定、馬爾科夫鏈蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo, MCMC）采樣的收斂診斷，以及后驗(yàn)結(jié)果的解釋，仍然需要深厚的統(tǒng)計學(xué)和臨床專業(yè)知識。

監(jiān)管層面的擔(dān)憂同樣存在。頻率學(xué)派嚴(yán)格控制 I 型錯誤率（即錯誤地宣稱藥物有效的概率），通常設(shè)定為 5％，這是藥品審批的重要安全閥。而貝葉斯方法在形式上不直接對應(yīng) I 型錯誤的概念，盡管可以通過模擬驗(yàn)證其頻率學(xué)派操作特性（Frequentist Operating Characteristics），但監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍需逐案評估是否滿足審批標(biāo)準(zhǔn)。

FDA 在指導(dǎo)文件中明確指出，申辦方在考慮貝葉斯設(shè)計時應(yīng)盡早與監(jiān)管部門溝通，必要時可通過“復(fù)雜創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計配對會議項目”（Complex Innovative Trial Design Paired Meeting Program）獲得額外的技術(shù)指導(dǎo)。這意味著，盡管政策大門已經(jīng)打開，但具體能走多遠(yuǎn)，仍取決于監(jiān)管方與申辦方的共識程度和案例積累。

從全球視角看，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）也在同步推進(jìn)類似議程。其 2025 至 2026 年工作計劃中明確提出要加速臨床試驗(yàn)，貝葉斯方法被視為關(guān)鍵工具之一。

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation, ICH）早在 1998 年發(fā)布的 E9 指南中就允許使用貝葉斯方法，前提是“理由充分且結(jié)果穩(wěn)健”；而 2024 年定稿的 E11A 指南則進(jìn)一步鼓勵在兒科藥物開發(fā)中應(yīng)用貝葉斯外推。FDA 此次發(fā)布指導(dǎo)草案，或者也是與國際監(jiān)管趨勢對齊的戰(zhàn)略選擇。

（來源：ICH）

這份指導(dǎo)草案將在今年 3 月 13 日前接受公眾評論，隨后 FDA 將根據(jù)反饋修訂并發(fā)布最終版本。盡管 FDA 在 2010 年就發(fā)布了針對醫(yī)療器械的貝葉斯指南，但在藥物開發(fā)中全面開放貝葉斯方法，仍需監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的持續(xù)磨合。對于那些手握創(chuàng)新靶點(diǎn)、卻苦于樣本量限制的研發(fā)團(tuán)隊而言，這或許是一個值得抓住的窗口期。

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-guidance-modernizing-statistical-methods-clinical-trials?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

3.https://www.nature.com/articles/s41573-023-00638-0

運(yùn)營/排版：何晨龍