編者按：癌癥是威脅人類健康的一大重要挑戰(zhàn)，許多癌細胞擅長調(diào)控特定系統(tǒng)來應(yīng)對惡劣環(huán)境，獲得生存優(yōu)勢。針對癌細胞中的關(guān)鍵蛋白，科學(xué)家們正試圖開發(fā)新一代的癌癥靶向療法。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

癌細胞是一類生存能力極強的細胞，它們能瘋狂掠奪環(huán)境中的大量營養(yǎng)分子。這種高水平的營養(yǎng)代謝賦予了癌細胞快速增殖的能力，但也給癌細胞的生存帶來嚴峻挑戰(zhàn)：快速增殖和新陳代謝會產(chǎn)生的大量活性氧（ROS），過量的活性氧會損傷細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)，最終可能導(dǎo)致細胞死亡。

為了在充滿活性氧的惡劣環(huán)境中存活，許多癌細胞會激活一套強大的防御系統(tǒng)，其核心包括名為NRF2的轉(zhuǎn)錄因子。正常情況下，NRF2由KEAP1蛋白促進的泛素化過程降解。但當細胞遭遇氧化應(yīng)激時，KEAP1蛋白特定的半胱氨酸發(fā)生修飾，從而抑制KEAP1的功能、阻止NRF2的泛素化降解。不斷累積的NRF2則會推動后續(xù)的細胞損傷修復(fù)。

圖片來源：123RF

一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，癌癥會巧妙地“劫持”這套系統(tǒng)。在許多實體瘤，尤其是肺癌、食管癌和頭頸癌中，NRF2通路常常處于異�；钴S狀態(tài)。如此一來，癌細胞不僅獲得了超強的抗氧化能力，還能有效抵抗化療和放療帶來的氧化損傷。因此，科學(xué)家一直希望通過降低NRF2的水平來阻止腫瘤生長。

而在自身免疫性疾病領(lǐng)域， NRF2的調(diào)控同樣受到關(guān)注。與癌癥相反，在這類疾病中，研究者希望提升NRF2的水平，幫助推動細胞修復(fù)過程并減輕疾病癥狀。例如，多發(fā)性硬化會伴隨異常的氧化應(yīng)激，一些研究就會嘗試通過抑制KEAP1來激活NRF2。

圖片來源：123RF

由于NRF2在自身免疫性疾病和癌癥中都扮演了重要角色，一些科學(xué)家在探索治療自身免疫疾病的候選分子時，也會為癌癥治療帶來意外收獲。

比如，近期有研究篩選了一些可以結(jié)合KEAP1特定半胱氨酸位點的小分子，旨在通過抑制KEAP1提升NRF2的水平。但在眾多分子中，有一類特殊的化合物不僅沒有抑制KEAP1，反而增強了它的功能。根據(jù)分析，這種分子可以改變KEAP1的構(gòu)象，并以分子膠的形式將KEAP1與關(guān)鍵蛋白連接起來。此舉能幫助形成更穩(wěn)定的泛素連接酶復(fù)合物，推動NRF2的降解。無論是單獨使用，還是與化療藥物聯(lián)用，該小分子都能提升癌細胞對氧化應(yīng)激的敏感度，抑制腫瘤生長。根據(jù)論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

由此，這一發(fā)現(xiàn)有望為NRF2異常激活的癌癥類型提供潛在治療思路，也為靶向泛素化降解系統(tǒng)的策略研發(fā)帶來啟示，幫助更多癌癥治療方法涌現(xiàn)，早日造福更多癌癥患者。期待在不久的將來，基于該機制的深入研究將推動更多創(chuàng)新療法的誕生，最終惠及廣大癌癥患者。

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