中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會, 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會. Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(1): 1-43. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250619-00283 .

摘 要

原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2022年中國肺癌新發(fā)病例約106.06萬例，死亡約73.33萬例。雖然人們對腫瘤篩查和早診的意識有所提高，但大部分肺癌患者就診時已是Ⅳ期。以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療是Ⅳ期肺癌患者的治療原則，化療是Ⅳ期肺癌治療的基石，但療效欠佳。近年來，隨著分子靶向治療、免疫治療的飛速發(fā)展，Ⅳ期肺癌的治療理念在不斷更新，患者的治療效果得到了很大改善。為了及時更新國內(nèi)外Ⅳ期肺癌的治療進(jìn)展，進(jìn)一步提高中國Ⅳ期肺癌患者的規(guī)范化診療水平，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會組織專家編寫了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》。指南在《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）》《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）》的基礎(chǔ)上對2025年10月31日之前獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的新藥、新治療方案和新適應(yīng)證進(jìn)行了系統(tǒng)、全面地更新。指南涵蓋了Ⅳ期肺癌診治過程中常見的臨床問題和相應(yīng)指導(dǎo)建議，旨在對Ⅳ期肺癌臨床診療工作提供幫助，全面提高中國Ⅳ期肺癌規(guī)范化診治水平，以期延長Ⅳ期肺癌患者生存時間、改善生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；診斷；治療；規(guī)范

原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）。NSCLC占全部肺癌的85%，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）等病理亞型。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2022年中國新發(fā)肺癌病例約為106.06萬例，發(fā)病率為75.13/10萬，居惡性腫瘤發(fā)病率第１位；其中男性新發(fā)肺癌病例65.87萬例，發(fā)病率為91.36/10萬，居惡性腫瘤第１位；女性新發(fā)肺癌病例40.19萬例，發(fā)病率為58.18/10萬，居惡性腫瘤第1位。2022年中國肺癌死亡人數(shù)約為73.33萬例，死亡率為51.94/10萬，居惡性腫瘤死亡率第1位；其中男性肺癌死亡病例51.59萬例，死亡率為71.55/10萬，居惡性腫瘤死亡率第1位；女性肺癌死亡病例21.74萬例，死亡率為31.47/10萬，居惡性腫瘤死亡率第1位。

國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）2023年制定了第9版肺癌TNM分期。美國醫(yī)療保險監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫顯示，初診時57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。中國2005—2014年肺癌流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在2382例肺癌患者中，初診時ⅢＢ～Ⅳ期患者占比46.6%。前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，2015—2017年中國不可切除的ⅢＢ～Ⅳ期NSCLC患者的中位總生存時間（overall survival，OS）為23.2個月?；仡櫺耘R床研究結(jié)果顯示，2011—2018年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診治的358例廣泛期SCLC患者的中位OS為14個月。因此，Ⅳ期肺癌患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來肺癌治療領(lǐng)域研究進(jìn)展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，基于遺傳特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個體化分子靶向治療時代，2015年WHO發(fā)布了新的肺腫瘤組織學(xué)分類。與2004年版分類相比，其中一項最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個體化治療策略中強(qiáng)調(diào)了分子遺傳學(xué)的價值。近年來，中國新藥研發(fā)快速發(fā)展。以程序性死亡受體1（programmed cell death 1， PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）為靶點的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor， ICI）取得了令人矚目的成果，使肺癌進(jìn)入免疫治療時代。為了及時反映國內(nèi)外Ⅳ期肺癌診斷和治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步規(guī)范和提高中國Ⅳ期肺癌的診斷和治療水平，改善患者預(yù)后，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會組織專家對《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）》《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）》的部分內(nèi)容進(jìn)行了更新，更新內(nèi)容包括2025年10月31日之前獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批準(zhǔn)上市的新藥、治療方案和新適應(yīng)證，編寫了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》。

一

方法學(xué)

1.指南專家組構(gòu)成：本指南專家組成員由中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會組織來自腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、感染科、臨床藥理中心等科室的專家組成。

2.文獻(xiàn)檢索和文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)：本指南以“肺癌”和“l(fā)ung cancer”作為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer 進(jìn)行檢索，納入了截至2025年8月31日關(guān)于肺癌的Ⅰ～Ⅲ期關(guān)鍵臨床研究、薈萃分析、病例報告等文獻(xiàn)。

3.臨床問題遴選和確定：通過文獻(xiàn)調(diào)研和專家咨詢進(jìn)行臨床問題收集、匯總，構(gòu)建初始臨床問題表格，并將臨床問題表格通過電子郵件發(fā)送給指南專家組成員，根據(jù)德爾菲法收集各位專家對臨床問題和結(jié)局重要性的評分。7～9分代表至關(guān)重要，4～6分代表中等重要，1～3分代表不太重要。根據(jù)各位專家對臨床問題的重要性評分確定本指南最終納入的臨床問題。

4.證據(jù)級別和推薦類別標(biāo)準(zhǔn)：本指南的證據(jù)級別和推薦類別標(biāo)準(zhǔn)參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，詳見表1。

5.指南推薦意見的形成與確定：本指南專家組成員均通過電子郵箱參與本指南推薦意見的投票，若超過2/3的專家同意該條推薦意見，則達(dá)成共識；對于未達(dá)成共識的推薦意見，則根據(jù)專家意見修改后進(jìn)行第2輪專家投票，直到達(dá)成共識。

6.指南使用者和目標(biāo)人群：本指南供中國的腫瘤科醫(yī)師和涉及Ⅳ期原發(fā)性肺癌患者診療的相關(guān)學(xué)科醫(yī)師參考。

二

臨床表現(xiàn)

Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等。當(dāng)腫瘤在胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織時，可出現(xiàn)喉返神經(jīng)壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導(dǎo)致的臨床癥狀。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可導(dǎo)致相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括庫欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病等，甚至有少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

三

體格檢查

除肺癌局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的體征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)和聲音嘶啞等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現(xiàn)時，需警惕肺癌局部侵犯及轉(zhuǎn)移。如患者出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)腫大等需除外轉(zhuǎn)移；出現(xiàn)下肢不對稱性腫脹或壓痛需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生。

四

輔助檢查

（一）實驗室檢查

1.一般檢查：患者在治療前應(yīng)該行血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查，必要時行甲狀腺功能和心肌標(biāo)志物檢查，以評估患者身體狀況以及是否適于采取相應(yīng)的治療措施。對于進(jìn)行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療的患者，還需行凝血功能檢測以及肝炎病毒、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應(yīng)傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。

2.腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen， CA）125、CA153、CA19-9、細(xì)胞角蛋白19片段和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點，與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（chromogranin A， CgA）等相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物可以作為診斷、監(jiān)測治療反應(yīng)和早期復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)，聯(lián)合檢測可以提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。

3.血清表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突變檢測：與腫瘤組織相比，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高度特異性。IGNITE、IPASS和IFUM研究的特異度分別為100%、99.8%和97.2%，但靈敏度相對較低，分別為43.1%、65.7%和49.6%。歐洲藥品管理局2014年9月25日批準(zhǔn)，當(dāng)難以獲取腫瘤組織樣本時，可采用外周血ctDNA作為補(bǔ)充標(biāo)本評估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的NSCLC患者。原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration， CFDA）于2015年2月13日批準(zhǔn)吉非替尼說明書進(jìn)行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織均應(yīng)該進(jìn)行EGFR基因突變檢測基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了如果腫瘤標(biāo)本不可評估，可使用從血液（血漿）標(biāo)本中獲得的ctDNA進(jìn)行評估，以明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標(biāo)本檢測ctDNA評估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）治療的補(bǔ)充檢測手段。

（二）影像檢查

肺癌的影像檢查方法主要包括X線胸片、CT、MRI、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測和預(yù)后評估等。

1.胸部X線檢查：胸部X線由于分辨率低，容易造成誤診和漏診，因此，目前不推薦胸部X線作為Ⅳ期肺癌治療前后的常規(guī)檢查方法。

2.胸部CT檢查：胸部CT對于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無注射碘造影劑禁忌證的患者一般應(yīng)該進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5 mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗需要精確評估療效，建議加做≤1.25 mm連續(xù)層厚重建（CT薄層重建）。對于療效評估，常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測量病灶。還可用于CT引導(dǎo)下穿刺活檢以及術(shù)前小結(jié)節(jié)定位。

3. MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊柱有無轉(zhuǎn)移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系。對于有注射碘造影劑禁忌證、不能行增強(qiáng)CT檢查的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況以及淋巴結(jié)腫大的首選檢查方法。

4.超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，也用于雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的檢查。超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時的定位、超聲引導(dǎo)下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可以用于引導(dǎo)穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋時不適合）。

5.放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描是用于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查方法。當(dāng)骨掃描檢查提示骨可疑轉(zhuǎn)移時，對可疑部位進(jìn)行MRI、CT或PET-CT等檢查驗證，并判斷局部轉(zhuǎn)移病變增生或破壞改變及程度。

6. PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預(yù)后評估的有效方法之一，但是其假陰性和假陽性率均較高。對于PET-CT報告椎體轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用椎體增強(qiáng)MRI檢查排除或確定是否有椎體轉(zhuǎn)移；對于PET-CT報告骨盆轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用骨盆增強(qiáng)CT檢查排除或確定是否有骨盆轉(zhuǎn)移；對于PET-CT報告腦轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用頭顱增強(qiáng)MRI或CT檢查排除或確定是否有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。對于PET-CT報告懷疑腹部器官（如腎上腺）轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查排除或確定是否有腹部器官轉(zhuǎn)移。

（三）內(nèi)窺鏡檢查

內(nèi)窺鏡檢查可以獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（trans bronchial needle aspiration， TBNA）、超聲支氣管鏡引導(dǎo)的TBNA、支氣管內(nèi)鏡超聲波檢查法、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。

（四）重要臟器功能檢查

1.骨髓造血功能：大多數(shù)化療藥物會損傷骨髓造血功能，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。在化療前應(yīng)該進(jìn)行血常規(guī)檢查，以了解骨髓造血功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以接受化療。在化療過程中應(yīng)該定期監(jiān)測血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)變化給予適當(dāng)治療，并調(diào)整化療藥物給藥劑量和治療周期。靶向治療和免疫治療藥物也會對骨髓造血功能產(chǎn)生不同程度的損傷，同樣應(yīng)該予以重視。

2.心臟功能：心肌標(biāo)志物（肌酸肌酶同工酶、心肌肌鈣蛋白T、心肌肌鈣蛋白I）、心電圖、超聲心動圖和放射性核素心臟掃描是監(jiān)測心臟功能的常用方法。化療藥物、靶向治療藥物和ICI均有可能導(dǎo)致心臟功能損傷，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心臟基礎(chǔ)疾病的肺癌患者，應(yīng)該在治療開始前進(jìn)行心臟功能檢查，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以接受治療。在治療過程中應(yīng)該定期監(jiān)測心臟功能，根據(jù)心臟功能變化給予相應(yīng)處置，并對治療方案進(jìn)行調(diào)整。

3.肺臟功能：外周血氧飽和度、動脈血氣分析和肺功能檢查是評估肺臟功能的常用檢查方法。由于原發(fā)疾病的影響，Ⅳ期肺癌患者往往會存在一定程度的肺臟功能損傷，對于已經(jīng)有咳嗽、喘憋或呼吸困難等呼吸道癥狀的患者，肺臟功能損傷程度較無癥狀者更加明顯。在抗腫瘤治療開始前進(jìn)行肺臟功能檢查可以幫助醫(yī)師了解患者的肺臟功能狀態(tài)，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以接受治療，治療過程中監(jiān)測肺臟功能狀態(tài)可以幫助醫(yī)師了解治療藥物對肺臟功能的損害程度，從而及時調(diào)整治療方案。

4.肝腎功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和尿蛋白等是評估肝腎功能的常用指標(biāo)。多種類型的抗腫瘤藥物均可引起患者肝腎功能損傷，在抗腫瘤治療開始前應(yīng)該進(jìn)行血生化及尿常規(guī)檢查以了解患者肝腎功能狀態(tài)，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行抗腫瘤治療。在治療過程中應(yīng)該定期監(jiān)測肝腎功能狀態(tài)，根據(jù)肝腎功能檢查結(jié)果了解藥物對肝腎功能的損害程度，從而及時調(diào)整治療方案。

5.內(nèi)分泌功能：甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查是評估內(nèi)分泌功能的常用指標(biāo)。ICI，如PD-1單抗或PD-L1單抗等均可引起患者內(nèi)分泌器官損傷，導(dǎo)致內(nèi)分泌激素分泌異常，引起相應(yīng)癥狀。在開始應(yīng)用ICI治療前，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查，了解患者內(nèi)分泌功能狀態(tài)，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以接受ICI治療。在治療過程中應(yīng)該定期監(jiān)測上述指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如果患者內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)處理。

（五）其他檢查技術(shù)

痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)等均是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。

五

病理診斷

（一）標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)

使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應(yīng)該≥所固定標(biāo)本體積的10倍，常溫固定。標(biāo)本從離體到固定時間不宜＞30 min?；顧z標(biāo)本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標(biāo)本的固定時間為6～24 h，手術(shù)切除標(biāo)本的固定時間為12～48 h。不同類型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)該采用95%乙醇固定液，時間不宜＜15 min，或采用非婦科液基細(xì)胞學(xué)固定液，固定時間和方法按照說明書操作。所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)該盡量制作甲醛固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊。將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作與組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程相同。

（二）標(biāo)本大體描述及取材要求

活檢標(biāo)本核對無誤后將送檢組織全部取材。

（三）取材后標(biāo)本處理原則和保留時限

取材剩余組織保存在標(biāo)準(zhǔn)固定液中，并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備在病理診斷報告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時復(fù)查大體標(biāo)本或補(bǔ)充取材。剩余標(biāo)本處理的時限建議在病理診斷報告簽發(fā)1個月后未接到臨床反饋信息、未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復(fù)審等情況后，由醫(yī)院自行按相關(guān)流程處理。

（四）組織病理診斷

小的組織標(biāo)本用于肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對于形態(tài)不典型的患者或不能手術(shù)切除的晚期患者，病理診斷需結(jié)合免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry， IHC）染色盡可能進(jìn)行亞型分類，盡量避免使用“NSCLC-非特殊類型”的診斷。腺癌與鱗癌鑒別的IHC標(biāo)志物宜選用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和INSM1，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上，至少有1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物明確為陽性，陽性細(xì)胞數(shù)應(yīng)＞10%腫瘤細(xì)胞量才可以診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；細(xì)胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別宜進(jìn)行黏液卡紅染色、阿利新藍(lán)-過碘酸-雪芙特殊染色；可疑累及胸膜時應(yīng)該進(jìn)行彈力纖維特殊染色確認(rèn)。

（五）病理報告內(nèi)容

病理報告的臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術(shù)方式、相關(guān)腫瘤史和治療史。大體描述內(nèi)容包括標(biāo)本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關(guān)系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內(nèi)容包括腫瘤部位、組織學(xué)亞型。

（六）分子病理檢測

對于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌、含腺癌成分的其他類型肺癌、小的組織標(biāo)本診斷或不吸煙的鱗癌患者，應(yīng)該在診斷的同時常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14號外顯子跳躍突變、BRAF基因V600E突變、NTRK融合基因、KRAS基因突變、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）基因突變、MET基因擴(kuò)增、PD-L1蛋白表達(dá)、HER-2蛋白表達(dá)等分子檢測。有條件的患者建議進(jìn)行二代測序（next generation sequencing，NGS）檢測，NGS技術(shù)可以一次性進(jìn)行多個基因變異的同時檢測。手術(shù)切除標(biāo)本和活檢標(biāo)本是常見的用于基因變異檢測的標(biāo)本類型，建議優(yōu)先選擇組織標(biāo)本進(jìn)行檢測，規(guī)范處理的組織標(biāo)本可以滿足檢測要求。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織標(biāo)本均可以用于基因變異檢測，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本也可以用于基因變異檢測。值得注意的是，骨轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本通常需要進(jìn)行脫鈣處理，可能影響分子病理檢測結(jié)果，需要謹(jǐn)慎選擇。無論采用哪種標(biāo)本類型，均應(yīng)該保證足夠的腫瘤細(xì)胞數(shù)量，盡量排除非腫瘤組織和細(xì)胞。石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。應(yīng)該規(guī)范不同標(biāo)本的處理方法，組織標(biāo)本的固定應(yīng)該使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液?；顧z組織標(biāo)本一般固定6～24 h，手術(shù)切除標(biāo)本需要固定12～48 h。腫瘤組織切片應(yīng)該由病理醫(yī)師審閱復(fù)核，評估腫瘤細(xì)胞含量，必要時在顯微鏡下定位標(biāo)出腫瘤組織區(qū)域，進(jìn)行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細(xì)胞提取DNA。對于腫瘤細(xì)胞數(shù)量不達(dá)標(biāo)的樣本應(yīng)該重新采集。進(jìn)行分子病理檢測時，腫瘤組織標(biāo)本的處理和質(zhì)量控制均應(yīng)該由有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師負(fù)責(zé)，所有標(biāo)本均應(yīng)該在盡量短的時間內(nèi)進(jìn)行檢測，在進(jìn)行切片時應(yīng)該有措施避免不同患者病理組織間的交叉污染。檢測報告單應(yīng)該包括患者的基本個人信息、病歷號、病理診斷、標(biāo)本類型、腫瘤細(xì)胞含量（例如腫瘤細(xì)胞數(shù)量或百分比）、檢測方法和檢測結(jié)果，同時標(biāo)明標(biāo)本接收日期和報告日期，由檢測員和另一位有經(jīng)驗的醫(yī)師審核并出具報告。檢測結(jié)果中基因變異類型應(yīng)該采用國際通用的人類基因組變異協(xié)會命名法則命名。

1. EGFR基因突變檢測：EGFR基因突變最常用的檢測方法是擴(kuò)增阻遏突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system， ARMS）。建議使用中國NMPA批準(zhǔn)上市的EGFR基因突變檢測試劑盒。NGS技術(shù)可以對Ⅳ期NSCLC患者的腫瘤組織或血液進(jìn)行多基因檢測，其臨床應(yīng)用不僅能節(jié)省檢測樣本，還能夠提高檢測效率。第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗的患者，在條件允許的情況下應(yīng)該再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，明確病變組織學(xué)類型，如果為NSCLC，建議進(jìn)行EGFR T790M基因突變檢測。對于無法獲取腫瘤組織的患者，可以用外周血提取ctDNA進(jìn)行EGFR T790M基因突變檢測，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS等。當(dāng)沒有EGFR T790M基因突變的證據(jù)時，可以進(jìn)行其他耐藥相關(guān)基因的檢測，如MET基因擴(kuò)增、HER-2基因擴(kuò)增、RET融合基因等。

2. ALK融合基因檢測：ALK融合基因檢測方法主要有熒光原位雜交（fluorescence insitu hybridization， FISH）、IHC、實時熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction， RT-qPCR）和NGS等。FISH能夠特異和靈敏地檢測出ALK融合基因，是檢測ALK融合基因的經(jīng)典方法，在克唑替尼上市時被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)為ALK融合基因陽性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關(guān)性。RT-qPCR能夠靈敏地檢測出已知類型的融合基因。CFDA批準(zhǔn)的IHC技術(shù)平臺與FISH具有高度的檢測一致性。NGS在檢測已知或未知ALK融合基因的同時，還能發(fā)現(xiàn)ALK融合基因具體位點、耐藥突變以及其他驅(qū)動基因變異。分離探針標(biāo)記的FISH、經(jīng)中國NMPA批準(zhǔn)的RT-qPCR、IHC技術(shù)平臺和NGS技術(shù)均可以用于ALK融合基因檢測，其他IHC檢測平臺可以成為ALK融合基因的初篩手段，建議采用FISH、RT-qPCR或NGS方法確認(rèn)。在檢測報告中需要注明檢測方法、檢測平臺，F(xiàn)ISH法需要注明腫瘤細(xì)胞數(shù)及陽性細(xì)胞比例。對患者和標(biāo)本等信息的要求同EGFR基因突變檢測部分。

3. ROS1融合基因檢測：ROS1融合基因檢測方法有FISH、RT-qPCR和IHC。但ROS1 IHC結(jié)果不能直接指導(dǎo)臨床用藥。ROS1 IHC檢測結(jié)果陽性的患者，需要進(jìn)一步進(jìn)行RT-qPCR或FISH檢測確認(rèn)。ROS1融合基因檢測的具體方法詳見《ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌診斷病理專家共識》。

4. RET融合基因檢測：RET融合基因檢測方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS，具體方法詳見《中國非小細(xì)胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識》。

5. MET基因14號外顯子跳躍突變：MET基因檢測方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具體檢測方法詳見《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》。

6. BRAF基因突變檢測：BRAF基因中BRAF V600的突變導(dǎo)致了第600位氨基酸的改變，對于這部分患者，聯(lián)合應(yīng)用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的療效較好。目前用于BRAF基因突變檢測的常用方法有3種，ARMS-PCR、Sanger測序法（要求最大程度的腫瘤富集）和NGS。盡管一些學(xué)者已經(jīng)使用并驗證了上述方法，但是還需要更加廣泛的驗證。具體方法詳見《中國晚期非小細(xì)胞肺癌BRAF突變診療專家共識》。

7. NTRK融合基因檢測：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，當(dāng)NTRK基因與另外一個不相關(guān)的基因融合在一起時，TRK蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號通路永久性級聯(lián)反應(yīng)。與ALK融合基因檢測方法類似，目前可用于NTRK融合基因的檢測方法有4種，分別為FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS可以檢測到大范圍的變化，但是基于DNA的NGS可能對NTRK1和NTRK3融合基因的檢測能力相對不足。

8. KRAS基因突變檢測：KRAS基因突變中最常見的突變位點是第12號外顯子。目前用于KRAS基因突變檢測的常用方法有3種，包括直接測序法、ARMS-PCR和NGS。

9. HER-2基因突變檢測：NSCLC患者HER-2基因突變主要發(fā)生在蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域20號外顯子的插入突變，HER-2基因突變檢測可用ARMS-PCR或NGS等，具體檢測方法詳見《非小細(xì)胞肺癌HER2基因變異臨床診療實踐專家共識》。

10. MET基因擴(kuò)增檢測：MET基因位于人類7號染色體長臂上，MET基因擴(kuò)增即MET拷貝數(shù)擴(kuò)增，包括染色體多體和局部區(qū)域基因擴(kuò)增。FISH是MET基因擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，NGS也可用于MET基因擴(kuò)增的檢測，具體檢測方法詳見《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》。

11. PD-L1檢測：PD-L1表達(dá)水平與PD-1/PD-L1單抗治療的療效相關(guān)。PD-L1檢測標(biāo)本類型可分為手術(shù)切除標(biāo)本和活檢標(biāo)本，推薦的PD-L1檢測方法為IHC。IHC檢測PD-L1表達(dá)水平在臨床推廣及應(yīng)用方面存在一定困難，如不同PD-1/PD-L1單抗需要不同的PD-L1 IHC試劑盒進(jìn)行檢測，不同的PD-L1 IHC檢測試劑盒評價標(biāo)準(zhǔn)、閾值、檢測平臺有所差異等。美國FDA批準(zhǔn)的PD-L1試劑盒包括22C3、28-8、SP263和SP142。中國NMPA已經(jīng)分別批準(zhǔn)上述PD-L1檢測試劑盒上市。2022年3月11日，中國NMPA批準(zhǔn)我國首款國產(chǎn)PD-L1伴隨診斷試劑盒（PD-L1 E1L3N）上市，可以用于體外定性檢測經(jīng)4%中性甲醛固定石蠟包埋NSCLC組織切片中PD-L1蛋白的表達(dá)情況，用于輔助識別可以使用帕博利珠單抗治療的NSCLC患者。肺癌免疫治療中的PD-L1檢測請參考《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測規(guī)范中國專家共識》。

六

腫瘤分期

1. NSCLC：NSCLC的分期采用IASLC 2023年第9版分期標(biāo)準(zhǔn)。第9版分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期肺癌的定義為任何T，任何N和M1a/b/c1/c2。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對側(cè)肺葉出現(xiàn)獨立性的單個或多個轉(zhuǎn)移性癌結(jié)節(jié)，M1b包括胸腔外單個器官的孤立轉(zhuǎn)移（包括單個非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），M1c1包括胸腔外單個器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移，M1c2包括胸腔外多個器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移。具體分期標(biāo)準(zhǔn)見表2。

2. SCLC：SCLC的分期可以采用美國退伍軍人協(xié)會肺癌研究組提出的局限期和廣泛期分期方法。局限期為腫瘤局限于一側(cè)胸腔、同側(cè)肺門、雙側(cè)縱隔、同側(cè)鎖骨上區(qū)，并且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液等情況，即所有腫瘤體積能夠被一個放射野所包括。廣泛期為病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來，IASLC建議SCLC同時采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c1/c2），或者T3～4期（T3：腫瘤＞5 cm且≤7 cm；直接侵犯以下任何1個器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)獨立性的單個或多個癌性結(jié)節(jié)；符合以上任何1個條件即為T3期。T4：腫瘤＞7 cm；無論大小，侵犯以下任何1個器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側(cè)不同肺葉內(nèi)獨立性的單個或多個癌性結(jié)節(jié)）患者由于肺部多發(fā)癌性結(jié)節(jié)或腫瘤（癌性結(jié)節(jié)）體積太大而不能包含在1個可接受的照射野中，對于這部分T3～4期患者，治療原則同廣泛期患者。

七

治療

（一）治療原則

Ⅳ期肺癌采用以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療原則，根據(jù)患者的病理組織學(xué)類型、分子遺傳學(xué)特征和體能狀態(tài)制定個體化治療方案，以期最大程度延長患者生存時間、控制疾病進(jìn)展速度、提高生活質(zhì)量。

1. Ⅳ期NSCLC的治療：Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療。在一線治療前應(yīng)該首先獲取腫瘤組織，明確病理組織學(xué)診斷和分子分型，根據(jù)檢測結(jié)果決定治療方案。對于驅(qū)動基因陽性患者，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、RET、MET基因變異陽性，一線治療選擇對應(yīng)的靶向藥物。靶向藥物耐藥后需要根據(jù)耐藥機(jī)制和對應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選擇后線治療方案。對于驅(qū)動基因陰性或基因變異情況不明的患者，需要根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)分層治療，若無PD-1/PD-L1治療禁忌，一線選擇PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案治療。若無法一線應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗，應(yīng)該選擇含鉑兩藥方案化療，合適的非鱗狀NSCLC患者還可聯(lián)合貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。無法耐受鉑類藥物治療的患者，可以考慮非鉑方案化療。一線治療結(jié)束時無進(jìn)展的非鱗狀NSCLC患者可以考慮培美曲塞±貝伐珠單抗維持治療。一線聯(lián)合免疫治療的患者，可以考慮免疫維持治療。PD-L1陽性患者，一線治療還可以選擇PD-1/PD-L1單抗單藥治療。一線治療進(jìn)展的患者，需要根據(jù)一線治療方案和患者全身狀況充分權(quán)衡治療利弊，選擇無交叉耐藥的后線治療方案。治療流程圖見圖1~3。

2.廣泛期SCLC的治療：廣泛期SCLC采用以化療為主的多學(xué)科綜合治療。無PD-1/PD-L1單抗治療禁忌的患者，推薦以PD-1/PD-L1單抗、依托泊苷和鉑類方案為基礎(chǔ)的方案治療。無法使用PD-1/PD-L1單抗治療的患者，可以選擇依托泊苷和鉑類方案治療。治療流程圖見圖4。

（二）內(nèi)科治療

1. Ⅳ期NSCLC的化療

臨床問題 1

Ⅳ期NSCLC患者的一線化療藥物包括什么？

推薦意見 1

對于晚期非鱗狀NSCLC患者，一線化療藥物優(yōu)先推薦培美曲塞+鉑類（1類推薦）；

對于晚期鱗狀NSCLC患者，一線化療藥物優(yōu)先推薦紫杉醇聚合物膠束+鉑類（1類推薦）、紫杉醇脂質(zhì)體+鉑類（1類推薦）、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+鉑類（2B類推薦）。

（1）一線化療：一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于非鱗狀NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療的OS顯著優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，并且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的治療。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于晚期肺鱗癌患者，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案的客觀緩解率（objective response rate， ORR）顯著高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對于非鱗狀NSCLC患者，兩個方案的ORR相似；亞組分析結(jié)果顯示，對于年齡＞70歲的患者，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案較紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案可顯著延長中位OS。2012年10月11日美國FDA批準(zhǔn)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療。紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）尚未獲得中國NMPA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC患者的治療。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑方案較紫杉醇聯(lián)合順鉑方案可顯著提高全組、鱗癌亞組和非鱗癌亞組NSCLC患者的ORR，延長全組患者的中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival， PFS），且無需抗過敏預(yù)處理，不良反應(yīng)沒有增加。2021年10月26日，中國NMPA批準(zhǔn)注射用紫杉醇聚合物膠束上市，用于聯(lián)合順鉑一線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于晚期鱗狀NSCLC患者，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑方案較吉西他濱聯(lián)合順鉑方案顯示出相似的ORR、疾病控制率（disease control rate， DCR）、PFS和OS，但不良事件發(fā)生率更低。目前NSCLC患者常用的一線化療方案見表3。

（2）維持治療：對一線化療達(dá)到疾病控制（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。可以用于同藥維持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鱗狀NSCLC換藥維持治療的研究結(jié)果顯示，一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長PFS和OS，Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS。培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療是否優(yōu)于單藥維持治療目前研究結(jié)果不一致，詳見后文抗血管生成治療部分。

臨床問題 2

Ⅳ期NSCLC患者的二線和（或）化療藥物包括什么？

推薦意見 2

對于含鉑方案治療進(jìn)展的NSCLC患者，二線化療藥物優(yōu)先推薦多西他賽（1類推薦）和培美曲塞（非鱗癌，1類推薦）。

（3）二線和（或）三線化療：TAX317研究結(jié)果顯示，對于含鉑方案治療進(jìn)展的NSCLC患者，多西他賽二線治療較最佳支持治療可顯著延長中位OS。TAX320研究結(jié)果顯示，對于含鉑方案治療進(jìn)展的NSCLC患者，多西他賽二線治療較長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺顯著提高ORR、26周PFS率和1年OS率。培美曲塞Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于含鉑方案治療進(jìn)展的NSCLC患者，培美曲塞二線治療較多西他賽顯示出相似的ORR、中位PFS和中位OS，但不良事件發(fā)生率更低。

2.廣泛期SCLC的化療

臨床問題 3

廣泛期SCLC患者的一線化療藥物包括什么？

推薦意見 3

對于廣泛期SCLC患者，一線化療藥物推薦依托泊苷+順鉑/卡鉑/洛鉑（1類推薦）或伊立替康+順鉑/卡鉑（1類推薦）。

（1）一線化療：SCLC的生物學(xué)特性不同于其他組織學(xué)類型的肺癌，診斷時局限期患者占1/3，廣泛期患者占2/3。JCOG-9511研究結(jié)果顯示，對于廣泛期SCLC患者，伊立替康聯(lián)合順鉑方案一線治療較依托泊苷聯(lián)合順鉑方案可顯著延長中位OS，伊立替康聯(lián)合順鉑方案的腹瀉發(fā)生率更高，而依托泊苷聯(lián)合順鉑方案的骨髓抑制發(fā)生率更高。而另外多項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于廣泛期SCLC患者，伊立替康聯(lián)合順鉑方案一線治療較依托泊苷聯(lián)合順鉑方案未能顯著延長中位OS，兩者療效相當(dāng)。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于廣泛期SCLC患者，依托泊苷聯(lián)合洛鉑方案一線治療與依托泊苷聯(lián)合順鉑方案的中位PFS和中位OS無顯著區(qū)別。SCLC常用的一線化療方案見表4。

臨床問題 4

廣泛期SCLC患者的二線和（或）三線化療藥物包括什么？

推薦意見 4

對于≤6個月復(fù)發(fā)的SCLC患者，二線化療藥物推薦拓?fù)涮婵?/strong>（1類推薦）、蘆比替定（2A類推薦）、伊立替康（2A類推薦）、紫杉醇（2A類推薦）、多西他賽（2A類推薦）、吉西他濱（2A類推薦）、長春瑞濱（2A類推薦）、替莫唑胺（2A類推薦），也可以參加合適的臨床試驗；

對于＞6個月復(fù)發(fā)的SCLC患者，二線化療藥物推薦原方案（1類推薦）、蘆比替定（2A類推薦）、拓?fù)涮婵?/strong>（2A類推薦）、伊立替康（2A類推薦），也可以參加合適的臨床試驗。

（2）二線和（或）三線化療：一項臨床研究結(jié)果顯示，對于一線含鉑方案治療結(jié)束≥60 d進(jìn)展的SCLC患者，拓?fù)涮婵祮嗡幣c環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿方案具有相似療效，但拓?fù)涮婵祮嗡幹委煹陌Y狀改善率更高、3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于一線含鉑方案治療結(jié)束后＜90 d進(jìn)展的SCLC患者，拓?fù)涮婵祮嗡幹委熭^最佳支持治療可顯著延長中位OS。對于一線含鉑方案治療結(jié)束≥90 d進(jìn)展的SCLC患者，口服和靜脈輸注拓?fù)涮婵档寞熜嗨?。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于一線含鉑方案治療結(jié)束后＞90 d的SCLC患者，依托泊苷+卡鉑方案再挑戰(zhàn)治療較拓?fù)涮婵悼娠@著延長中位PFS。蘆比替定是RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，屬于小分子細(xì)胞毒藥物，一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，蘆比替定用于SCLC患者二線治療的ORR為35.2%，中位PFS為3.5個月，中位OS為9.3個月；亞組分析結(jié)果顯示，無化療間歇期≥180 d的患者，ORR和中位OS分別為60%和16.2個月。2020年6月15日美國FDA加速批準(zhǔn)蘆比替定上市，用于治療鉑類化療后疾病進(jìn)展的SCLC患者，但是確證性Ⅲ期臨床研究（ATLANTIS研究）的主要研究終點OS未能達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。一項在中國患者群體中開展的Ⅰ期橋接臨床研究結(jié)果顯示，對于含鉑方案治療進(jìn)展的SCLC患者，蘆比替定二線治療的ORR為45.5%，DCR為90.9%，中位緩解持續(xù)時間（duration of response， DoR）為4.2個月，中位PFS為5.6個月，中位OS為11.0個月。2024年12月3日，中國NMPA批準(zhǔn)蘆比替定上市，用于含鉑化療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者的治療。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于一線含鉑方案治療進(jìn)展的SCLC患者，伊立替康和拓?fù)涮婵弹熜嗨?。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于復(fù)發(fā)難治的SCLC患者，紫杉醇治療的ORR為23.8%和29%，替莫唑胺治療的ORR為12%和20.3%，多西他賽治療的ORR為25%，吉西他濱治療的ORR為11.9%和13%，長春瑞濱治療的ORR為12.5%。

3.抗血管生成藥物治療

臨床問題 5

肺癌患者的抗血管生成藥物治療包括什么？

推薦意見 5

對于晚期非鱗狀NSCLC患者，如無禁忌，一線抗血管生成藥物治療推薦重組人血管內(nèi)皮抑素（聯(lián)合長春瑞濱和順鉑，2A類推薦）和貝伐珠單抗（聯(lián)合含鉑兩藥，1類推薦）；一線治療后無疾病進(jìn)展患者的抗血管生成藥物維持治療推薦貝伐珠單抗（2A類推薦）；三線治療推薦安羅替尼（1類推薦）。

對于廣泛期SCLC患者，一線抗血管生成藥物治療推薦安羅替尼（聯(lián)合貝莫蘇拜單抗、卡鉑和依托泊苷，1類推薦）；三線治療推薦安羅替尼（1類推薦）。

（1）重組人血管內(nèi)皮抑素：一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于晚期NSCLC患者，長春瑞濱聯(lián)合順鉑和重組人血管內(nèi)皮抑素方案一線治療較單純長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案可顯著提高ORR，延長中位至疾病進(jìn)展時間，兩組患者之間的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素上市，聯(lián)合長春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。

（2）貝伐珠單抗：ECOG 4599研究和BEYOND研究結(jié)果均顯示，對于晚期非鱗狀NSCLC患者，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著延長中位PFS和中位OS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。2018年10月29日，基于國內(nèi)多項貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗狀NSCLC患者的回顧性真實世界研究結(jié)果，中國NMPA批準(zhǔn)貝伐珠單抗與鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。AVAPERL、ECOG-ACRIN 5508和COMPASS（WJOG5610L）研究結(jié)果均顯示，對于非鱗狀NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能顯著延長中位PFS，但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項薈萃分析結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與培美曲塞單藥或貝伐珠單抗單藥對比，PFS（HR=0.74，95% CI：0.69～0.80，P＜0.00001）和OS（HR=0.91，95% CI：0.83～0.99，P=0.02）均顯著延長；亞組分析結(jié)果顯示，年齡＜65歲、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分0分、不吸煙患者的生存獲益更顯著。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)12款國產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥［QL1101（安可達(dá)?）、IBI305（達(dá)攸同?）、LY01008（博優(yōu)諾?）、BP102（艾瑞妥?）、BAT1706（普貝希?）、MIL60（貝安汀?）、TAB008（樸欣汀?）、HLX04（漢貝泰?）、TQB2302（安倍斯?）、SCT510（安貝珠?）、安貝優(yōu)?、SIBP04（生唯寧?）］上市。

（3）安羅替尼：ALTER 0303研究結(jié)果顯示，對于晚期NSCLC患者≥三線治療，與安慰劑相比，安羅替尼治療的PFS和OS顯著延長。2018年5月9日中國NMPA批準(zhǔn)安羅替尼上市，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。ALTER1202研究結(jié)果顯示，對于既往接受過至少二線化療的廣泛期SCLC患者，與安慰劑相比，安羅替尼治療可顯著延長中位PFS和中位OS。2019年9月3日中國NMPA批準(zhǔn)安羅替尼用于既往至少接受過2種化療方案治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的SCLC患者的治療。ETER701研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合依托泊苷和卡鉑相比，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、依托泊苷和卡鉑顯著延長了患者的中位PFS和OS。2024年5月9日中國NMPA批準(zhǔn)貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。

4. EGFR-TKI

EGFR基因敏感突變（19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變）在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的發(fā)生率約為23%。PIONEER研究結(jié)果顯示，在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含EGFR18、19、20和21外顯子29個突變類型）發(fā)生率為51.4%，其中單純敏感突變（18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變）發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變（20外顯子T790M和S768I突變及20外顯子插入突變）或耐藥突變和敏感突變共存。中國人群單純EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。EGFR-TKI是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的EGFR-TKI見表5。

臨床問題 6

EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療藥物包括什么？

推薦意見 6

EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者一線治療推薦藥物包括吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、厄洛替尼、達(dá)可替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、奧希替尼+化療、瑞厄替尼、瑞齊替尼、佐利替尼（伴腦轉(zhuǎn)移患者）、利厄替尼、蘭澤替尼+埃萬妥單抗、阿美替尼+化療（按照中國NMPA獲批時間排序）（1類推薦），優(yōu)先推薦第三代EGFR-TKI單藥治療、奧希替尼+化療、蘭澤替尼+埃萬妥單抗（1類推薦），詳見《表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌中國專家共識（2025版）》。

EGFR L858R置換突變晚期NSCLC患者一線治療推薦美凡厄替尼（1類推薦）。

（1）一線治療：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究結(jié)果均顯示，對于EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者，與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案相比，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼）在PFS、生活質(zhì)量和安全性方面都具有顯著優(yōu)勢。ARCHER1050和FLAURA研究結(jié)果顯示，達(dá)可替尼和奧希替尼較第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）顯著延長患者的PFS和OS。EVEREST研究結(jié)果顯示，對于EGFR基因敏感突變陽性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者，佐利替尼較吉非替尼或厄洛替尼可以顯著延長中位PFS和中位顱內(nèi)PFS。AENEAS、FURLONG、REZOR、SHC013-Ⅲ-01和利厄替尼一線治療Ⅲ期臨床研究結(jié)果均顯示，阿美替尼、伏美替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼較吉非替尼一線治療均顯著延長EGFR基因敏感突變陽性患者的PFS。與吉非替尼相比，伏美替尼可以顯著改善患者生活質(zhì)量。貝福替尼Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，貝福替尼一線治療較?？颂婺峥梢燥@著延長EGFR基因敏感突變陽性患者的PFS。FLAURA2和AENEAS2研究結(jié)果顯示，奧希替尼或阿美替尼+培美曲塞+鉑類一線治療較培美曲塞+鉑類均可以顯著延長EGFR基因敏感突變陽性患者的PFS。MARIPOSA研究結(jié)果顯示，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組用于EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和OS均較奧希替尼組顯著延長。HDHY-MHTN-Ⅲ-1907研究結(jié)果顯示，美凡厄替尼一線治療EGFR L858R突變陽性晚期NSCLC患者的中位PFS較吉非替尼顯著延長（藥品說明書）。

臨床問題 7

EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者的后線治療藥物包括什么？

推薦意見 7

EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者若一線應(yīng)用第一/二代EGFR-TKI，疾病進(jìn)展時建議重新進(jìn)行腫瘤組織和（或）外周血基因檢測。

若EGFR T790M突變陽性，寡進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展的患者可以繼續(xù)原EGFR-TKI+局部治療（2A類推薦），廣泛進(jìn)展的患者后線治療推薦第三代EGFR-TKI，如奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼治療（1類推薦）；

對于一線應(yīng)用第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后無EGFR T790M突變和一線應(yīng)用第三代EGFR-TKI的患者，寡進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展的患者可以繼續(xù)原EGFR-TKI+局部治療（2A類推薦），廣泛進(jìn)展的患者二線治療推薦信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑（非鱗癌，1類推薦）、依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑（非鱗癌，1類推薦）、埃萬妥單抗+培美曲塞+卡鉑（1類推薦）、蘆康沙妥珠單抗（1類推薦）。

對于EGFR-TKI治療進(jìn)展且伴有MET擴(kuò)增的患者，二線治療可以選擇賽沃替尼+奧希替尼（1類推薦）。

三線治療推薦安羅替尼（1類推薦）、蘆康沙妥珠單抗（2A類推薦）。也可以根據(jù)耐藥機(jī)制嘗試應(yīng)用針對相應(yīng)靶點的靶向藥物治療（3類推薦）。詳見《表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌中國專家共識（2025版）》。

（2）后線治療：EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括EGFR T790M基因突變、MET基因擴(kuò)增、PI3K基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等。但仍有一些患者的耐藥機(jī)制尚不清楚，因此，建議患者在疾病進(jìn)展時應(yīng)該再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理組織學(xué)診斷和相關(guān)基因檢測，據(jù)此選擇合適的治療。AURA3研究結(jié)果顯示，奧希替尼較單純化療治療繼發(fā)EGFR T790M突變陽性晚期NSCLC患者可以顯著提高ORR（71%和31%，P＜0.001）、延長中位PFS（10.1和4.4個月，P＜0.001）。APOLLO研究結(jié)果顯示，阿美替尼用于第一/二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展后EGFR T790M陽性晚期NSCLC的ORR為68.9%，中位PFS為12.3個月。伏美替尼用于第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M突變陽性或原發(fā)EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者的ORR為 76.7%和74.1%，中位PFS為11.1和9.6個月。貝福替尼75～100 mg用于第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者的ORR為67.6%，中位PFS為16.6個月。瑞齊替尼用于第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M陽性或原發(fā)EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者的ORR為59.3%和64.6%，DCR為91.3%和89.8%，中位PFS為9.7和12.2個月，中位OS為23.9個月。瑞厄替尼用于第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M陽性或原發(fā)EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者的ORR為60.4%，中位PFS為12.6個月。利厄替尼用于第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M陽性或原發(fā)EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者的ORR為68.8%，中位PFS為11.0個月。

ORIENT-31研究結(jié)果顯示，對于EGFR-TKI耐藥后的晚期非鱗狀NSCLC患者，信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+培美曲塞+順鉑對比培美曲塞+順鉑化療治療可以顯著延長中位PFS（7.2和4.3個月，P＜0.001）；信迪利單抗+培美曲塞+順鉑相比培美曲塞+順鉑化療也可以顯著延長PFS（5.5和4.3個月，P=0.016）。HARMONi-A研究結(jié)果顯示，對于EGFR-TKI耐藥后的晚期非鱗狀NSCLC患者，依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑較安慰劑+培美曲塞+卡鉑可以顯著延長中位PFS（7.1和4.8個月，P＜0.001）。MARIPOSA-2研究結(jié)果顯示，對于奧希替尼耐藥的晚期NSCLC患者，埃萬妥單抗+培美曲塞+卡鉑較培美曲塞+卡鉑可以顯著延長中位PFS（6.3和4.2個月，P＜0.001）。SKB264-Ⅲ-09研究結(jié)果顯示，對于EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC患者，蘆康沙妥珠單抗較培美曲塞+鉑類可以顯著延長中位PFS和中位OS（藥品說明書）。SACHI研究結(jié)果顯示，對于EGFR-TKI治療進(jìn)展且伴有MET擴(kuò)增的NSCLC患者，賽沃替尼+奧希替尼治療較化療可顯著延長中位PFS。ALTER 0303研究亞組分析結(jié)果顯示，對于EGFR基因突變陽性、至少接受過1種EGFR-TKI治療和1種系統(tǒng)化療的晚期NSCLC患者，安羅替尼較安慰劑可顯著延長中位PFS和中位OS。對于EGFR-TKI和含鉑方案治療進(jìn)展的晚期NSCLC患者，蘆康沙妥珠單抗較多西他賽可顯著改善ORR、延長中位PFS。

5. ALK-TKI

ALK融合基因是肺癌另一個重要治療靶點。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發(fā)生率為5%。中國NSCLC患者的發(fā)生率為3%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的ALK-TKI見表6。

臨床問題 8

ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的一線治療藥物包括什么？

推薦意見 8

ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者一線治療推薦藥物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克、依奉阿克和地羅阿克（按照獲得中國NMPA 批準(zhǔn)上市時間排序）。優(yōu)先推薦阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克、依奉阿克和地羅阿克（1類推薦），詳見《間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌指南（2025版）》。

（1）一線治療：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1014和PROFILE1029研究結(jié)果均顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，克唑替尼一線治療較培美曲塞聯(lián)合鉑類方案可以顯著延長中位PFS。ASCEND-4研究結(jié)果顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，一線應(yīng)用塞瑞替尼較培美曲塞聯(lián)合鉑類方案可以顯著延長中位PFS。ALEX、ALESIA和J-ALEX研究結(jié)果均顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，阿來替尼一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS。eXalt3研究結(jié)果顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，恩沙替尼一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS。ALTA-1L研究結(jié)果顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，布格替尼一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS。CROWN研究結(jié)果顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，洛拉替尼一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS。INSPIRE研究結(jié)果顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，伊魯阿克一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS。依奉阿克Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，依奉阿克一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS。XZP-3621-3001研究結(jié)果顯示，對于初治的ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者，地羅阿克一線治療較克唑替尼可以顯著延長中位PFS（藥品說明書）。

臨床問題 9

ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的后線治療藥物包括什么？

推薦意見 9

一線治療后進(jìn)展的ALK融合基因陽性NSCLC患者推薦再次進(jìn)行腫瘤組織基因和/或外周血基因檢測，以明確耐藥機(jī)制。

克唑替尼治療進(jìn)展的患者，若為顱外寡進(jìn)展，可以在克唑替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類推薦），也可以更換為新一代ALK-TKI治療（1類推薦）；若為顱內(nèi)進(jìn)展或顱外廣泛進(jìn)展，建議更換為新一代ALK-TKI治療（1類推薦）。新一代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊魯阿克。優(yōu)先推薦塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼。

新一代ALK-TKI治療進(jìn)展的患者，若為寡進(jìn)展，可以在原ALK-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類推薦）；若為廣泛進(jìn)展，建議化療或參加合適的臨床試驗，后續(xù)靶向治療仍在探索階段，可以在結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和權(quán)衡利弊后進(jìn)行個體化選擇（3類推薦），詳見《間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌指南（2025版）》。

（2）后線治療：ASCEND-2研究結(jié)果顯示，對于克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC患者，塞瑞替尼治療的ORR和中位PFS分別為38.6%和5.7個月。ASCEND-5研究結(jié)果顯示，對于克唑替尼和化療耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC患者，塞瑞替尼較化療可以顯著延長中位PFS（5.4和1.6個月，P＜0.001）。NP28673和NP28761研究結(jié)果顯示，對于克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC患者，阿來替尼治療的ORR為51.3%，中位PFS為8.3個月。ASCEND-9研究結(jié)果顯示，對于阿來替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC患者，塞瑞替尼治療的ORR為25%，中位PFS為3.7個月。ALUR 研究結(jié)果顯示，對于克唑替尼和化療耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC患者，阿來替尼較化療可以顯著延長中位PFS（10.9和1.4個月，P＜0.001）。恩沙替尼治療克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為52%，顱內(nèi)病灶ORR為70%，中位PFS為9.6個月。布格替尼的Ⅱ期臨床研究將克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性NSCLC患者分為A、B兩組，A組布格替尼90 mg，1次/d，B組連續(xù)7 d布格替尼90 mg后，增至180 mg，1次/d。結(jié)果顯示，A組ORR為45%，B組ORR為54%；A組中位PFS為9.2個月，B組中位PFS為15.6個月；基線伴腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)病灶的患者，A組ORR為42%，B組ORR為67%。J-ALTA研究結(jié)果顯示，對于阿來替尼±克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC患者，布格替尼的ORR為34%，中位PFS為7.3個月。ALTA-2研究結(jié)果顯示，對于阿來替尼和塞瑞替尼耐藥后的ALK融合基因陽性NSCLC患者，布格替尼治療的ORR為26.2%，中位PFS為3.8個月。伊魯阿克Ⅰ期臨床研究劑量擴(kuò)展階段ALK融合基因陽性NSCLC患者的ORR為56.6%，既往應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展患者的ORR為45.7%，既往未應(yīng)用過ALK-TKI患者的ORR為76.3%。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，伊魯阿克用于克唑替尼耐藥后的ALK融合基因陽性NSCLC患者的ORR為67.8%，DCR為96.6%，中位PFS為14.3個月。洛拉替尼Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于克唑替尼±化療耐藥后的ALK融合基因陽性NSCLC患者，洛拉替尼的ORR為69.5%～70.1%；對于除克唑替尼之外一種ALK-TKI耐藥（±克唑替尼和化療）患者，洛拉替尼的ORR為47.6%；對于除克唑替尼之外一種ALK-TKI±化療耐藥患者，洛拉替尼的ORR為32.1%；對于2～3種ALK-TKI±化療耐藥患者，洛拉替尼的ORR為38.7% 。

6.罕見靶點的靶向治療

臨床問題 10

ROS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 10

對于ROS1-TKI初治的ROS1融合基因陽性NSCLC患者，優(yōu)先推薦克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼和他雷替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）；

對于ROS1-TKI經(jīng)治的ROS1融合基因陽性NSCLC患者，優(yōu)先推薦恩曲替尼、瑞普替尼和他雷替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）。

（1）ROS1融合基因：ROS1融合基因在不吸煙的肺腺癌患者中發(fā)生率為3.4% 。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的ROS1-TKI見表7。

對于化療進(jìn)展后的ROS1融合基因陽性NSCLC患者，克唑替尼的ORR為72%，PFS為19.3個月。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總分析結(jié)果顯示，對于初治或經(jīng)治ROS1融合基因陽性NSCLC患者，恩曲替尼的ORR為77.0%，中位PFS為19.0個月，中位DoR為24.6個月，顱內(nèi)ORR為55.0%。安奈克替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于既往未接受或接受過化療的晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合基因陽性NSCLC患者，安奈克替尼的ORR為80.2%，中位PFS為16.5個月，中位DoR為20.3個月。TRIDENT-1研究結(jié)果顯示，對于ROS1-TKI初治ROS1融合基因陽性NSCLC患者，瑞普替尼160 mg 劑量組的ORR為79%，中位PFS為35.7個月，中位DoR為34.1個月；對于接受過1種ROS1-TKI治療但未接受過化療的ROS1融合基因陽性NSCLC患者，ORR為38%，中位PFS為9個月，中位DoR為14.8個月。TRUST-Ⅰ和TRUST-Ⅱ研究匯總分析結(jié)果顯示，對于ROS1-TKI初治ROS1融合基因陽性NSCLC患者，他雷替尼的ORR為92%，顱內(nèi)ORR為76%；對于接受過1種ROS1-TKI治療的患者，他雷替尼的ORR為54%，顱內(nèi)ORR為63%。

臨床問題 11

RET融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 11

對于初治RET融合基因陽性NSCLC患者，推薦普拉替尼（2A類推薦）和塞普替尼（1類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）；

對于經(jīng)治RET融合基因陽性NSCLC患者，推薦塞普替尼（2A類推薦）和普拉替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）。

（2）RET融合基因：RET基因融合在NSCLC患者的發(fā)生率為2.0%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的RET-TKI見表7。

ARROW研究結(jié)果顯示，對于初治RET融合基因陽性NSCLC患者，普拉替尼的ORR為70%，中位PFS為9.1個月；對于含鉑方案治療進(jìn)展的RET融合基因陽性NSCLC患者，普拉提尼的ORR為61%，中位PFS為17.1個月。LIBRETTO-001研究結(jié)果顯示，對于初治RET融合基因陽性NSCLC患者，塞普替尼的ORR為83%，中位PFS為22.0個月；對于含鉑方案治療進(jìn)展的RET融合基因陽性NSCLC患者，塞普替尼的ORR為62%，中位PFS為26.2個月。LIBRETTO-431研究結(jié)果顯示，對于初治RET融合基因陽性NSCLC患者，塞普替尼一線治療較帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者的中位PFS（24.8和11.2個月，P＜0.001）。

臨床問題 12

MET基因14號外顯子跳躍突變陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 12

對于初治MET基因14號外顯子跳躍突變陽性NSCLC患者，推薦賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡馬替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）；

對于經(jīng)治MET基因14號外顯子跳躍突變陽性NSCLC患者，推薦賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）。

（3）MET基因14號外顯子跳躍突變：MET基因14號外顯子跳躍突變在NSCLC患者的發(fā)生率為3%～4%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的MET-TKI見表7。

賽沃替尼Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于不適合含鉑標(biāo)準(zhǔn)治療方案或含鉑標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)展的MET基因14號外顯子跳躍突變陽性晚期肺肉瘤樣癌或其他類型的NSCLC患者，賽沃替尼治療的ORR為49.2%，DCR為93.4%，中位PFS和中位OS分別為6.8和12.5個月。賽沃替尼Ⅲb期臨床研究結(jié)果顯示，對于初治MET基因14號外顯子跳躍突變陽性NSCLC患者，賽沃替尼治療的ORR為62%，DCR為92%，中位PFS為13.7個月。GLORY研究結(jié)果顯示，對于初治MET基因14號外顯子跳躍突變NSCLC患者，谷美替尼治療的ORR為71%，DCR為89%，中位PFS為11.7個月；對于至少接受過1種全身治療（不包括MET抑制劑）的患者，谷美替尼治療的ORR為60%，DCR為77%，中位PFS為7.6個月。KUNPENG研究結(jié)果顯示，對于MET基因14號外顯子跳躍突變陽性晚期NSCLC初治患者，伯瑞替尼治療的ORR為77.1%，DCR為97.1%，中位PFS為14.5個月；對于經(jīng)治患者，伯瑞替尼治療的ORR為70.6%，DCR為94.1%，中位PFS為7.7個月。VISION研究結(jié)果顯示，對于初治或經(jīng)治MET基因14號外顯子跳躍突變陽性晚期NSCLC患者，特泊替尼治療的ORR為46%，DCR為65.7%，中位PFS為8.5個月。GEOMETRY mono-1研究結(jié)果顯示，對于MET基因14號外顯子跳躍突變陽性NSCLC初治患者，卡馬替尼治療的ORR為68%，DCR為96%，中位PFS為12.4個月；對于既往接受過1～2種全身治療的患者，卡馬替尼治療的ORR為41%，DCR為78%，中位PFS為5.4個月。

臨床問題 13

BRAF V600E基因突變陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 13

對于BRAF V600E基因突變陽性的NSCLC患者，推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療（2A類推薦）。

（4）BRAF V600基因突變：BRAF基因突變在NSCLC患者的發(fā)生率為2%，其中不到一半的患者為BRAF V600突變。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于BRAF V600基因突變陽性NSCLC患者的治療藥物見表7。

一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于初治BRAF V600E突變陽性晚期NSCLC患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療的ORR為64%，DCR為75%，中位PFS為14.6個月，中位OS為24.6個月。對于中國初治或經(jīng)治BRAF V600E突變陽性晚期NSCLC患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的ORR為75%，DCR為95%。

臨床問題 14

NTRK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 14

對于NTRK融合基因陽性NSCLC患者，一線治療推薦參考驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的一線治療；后線治療推薦拉羅替尼和恩曲替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）。

（5）NTRK融合基因：NTRK基因融合在肺癌等實體瘤中的發(fā)生率＜1%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于NTRK融合基因陽性患者的治療藥物見表7。

對于經(jīng)治NTRK融合基因陽性的實體瘤患者，拉羅替尼的ORR為75%，其中，肺癌患者的ORR為73%，中位PFS為35.4個月，中位OS為40.7個月。159例NTRK融合基因陽性實體瘤患者的匯總研究結(jié)果顯示，ORR為79%，中位PFS為28.3個月，中位OS為44.4個月。其中，肺癌患者的ORR為75%。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，對于經(jīng)治NTRK融合基因陽性實體瘤患者，恩曲替尼治療的ORR為64.5%，中位DoR為27.1個月，中位PFS為20.8個月。

臨床問題 15

EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 15

對于EGFR基因20號外顯子插入突變陽性NSCLC患者，一線治療推薦埃萬妥單抗+培美曲塞+鉑類（1類推薦），無法耐受含鉑方案治療的患者，一線治療可以選擇舒沃替尼（2A類推薦）；后線治療推薦舒沃替尼（2A類推薦）。

（6）EGFR基因20號外顯子插入突變：EGFR基因20號外顯子插入突變在中國NSCLC患者的發(fā)生率為1.3%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于EGFR基因20號外顯子插入突變陽性NSCLC患者的治療藥物見表7。

WU-KONG6研究結(jié)果顯示，對于既往接受過含鉑化療的EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者，舒沃替尼治療的ORR為61%。WU-KONG1B研究結(jié)果顯示，對于既往接受過含鉑化療的EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者，舒沃替尼治療的ORR為53.3%。WU-KONG1/15研究匯總分析結(jié)果顯示，對于初治EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者，舒沃替尼一線治療的ORR為73.1%。PAPILLON 研究結(jié)果顯示，對于初治EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者，埃萬妥單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類一線治療較單純培美曲塞和鉑類可以顯著延長中位PFS（11.4和6.7個月，P＜0.001）。

臨床問題 16

KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 16

對于KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC，一線治療推薦參考驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的一線治療；后線治療推薦氟澤雷塞、格索雷塞和戈來雷塞（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）。

（7）KRAS G12C基因突變：KRAS G12C突變在亞洲NSCLC患者的發(fā)生率為1.4%～4.3%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于KRAS G12C突變陽性NSCLC患者的治療藥物見表7。

Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療方案后進(jìn)展的KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC患者，氟澤雷塞的ORR為49.1%，DCR為90.5%，中位PFS為9.7個月；對于PD-1單抗和含鉑方案治療失敗或不耐受的KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC患者，格索雷塞的ORR為49.6%，DCR為88.6%，中位DoR為12.78個月，中位PFS為7.56個月；對于ICI和含鉑方案治療失敗的KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC患者，戈來雷塞的ORR為47.9%，DCR為86.3%，中位PFS為8.2個月，中位OS為13.6個月。

臨床問題 17

HER-2基因突變陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 17

對于HER-2基因突變陽性晚期NSCLC，一線治療推薦參考驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的一線治療；后線治療推薦德曲妥珠單抗、瑞康曲妥珠單抗和宗艾替尼（2A類推薦）（按照中國NMPA批準(zhǔn)上市時間排序）。

（8）HER-2基因突變：HER-2基因突變在NSCLC患者的發(fā)生率為1.7%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于HER-2基因突變陽性NSCLC患者的治療藥物見表7。

DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05研究結(jié)果顯示，對于既往含鉑方案治療進(jìn)展的HER-2基因突變陽性NSCLC患者，德曲妥珠單抗5.4 mg/kg劑量組的ORR為49%和58.3%，DCR為91.7%和93.1%，中位DoR為9.0和16.8個月，中位PFS為9.9和10.8個月。HORIZON-Lung研究結(jié)果顯示，對于不耐受PD-1/PD-L1聯(lián)合鉑類方案或PD-1/PD-L1聯(lián)合鉑類方案治療進(jìn)展的HER-2基因突變陽性NSCLC患者，瑞康曲妥珠單抗的ORR為73%，DCR為98.9%，中位PFS為11.5個月。Beamion LUNG-1研究結(jié)果顯示，對于HER-2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變、既往接受過治療的晚期NSCLC患者，宗艾替尼的ORR為71%，中位DoR為14.1個月，中位PFS為12.4個月；對于HER-2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變、既往接受過HER-2抗體-偶聯(lián)藥物治療的晚期NSCLC患者，宗艾替尼的ORR為42%，中位DoR和中位PFS數(shù)據(jù)尚未成熟；對于HER-2非酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變、既往接受過治療的晚期NSCLC患者，宗艾替尼的ORR為30%，中位DoR和中位PFS數(shù)據(jù)尚未成熟。

臨床問題 18

MET基因擴(kuò)增陽性晚期NSCLC患者的治療藥物包括什么？

推薦意見 18

對于MET基因擴(kuò)增陽性晚期NSCLC患者，推薦伯瑞替尼治療（2A類推薦），對于EGFR基因突變陽性經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的伴MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，推薦賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療（1類推薦）。

（9）MET基因擴(kuò)增：MET基因擴(kuò)增在NSCLC患者的發(fā)生率為1%～5%。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于MET基因擴(kuò)增NSCLC患者的治療藥物見表7。

KUNPENG研究結(jié)果顯示，對于初治MET基因擴(kuò)增陽性NSCLC患者，伯瑞替尼的ORR為49.1%，DoR為12.1個月，中位PFS為8.3個月，中位OS為15.5個月；對于既往含鉑方案治療進(jìn)展的MET基因擴(kuò)增陽性NSCLC患者，伯瑞替尼的ORR為48.5%，DoR為11.0個月，中位PFS為6.2個月，中位OS為11.7個月（藥品說明書）。SACHI研究結(jié)果顯示，對于EGFR-TKI治療進(jìn)展且伴有MET擴(kuò)增的NSCLC患者，賽沃替尼+奧希替尼治療較化療可顯著延長中位PFS。

盡管中國NMPA已批準(zhǔn)多款針對上述罕見基因變異的相應(yīng)靶向藥物上市，但很多藥物研究證據(jù)尚不充分，尤其是針對亞裔患者人群，因此在臨床工作中仍需要結(jié)合患者實際情況選擇藥物，并鼓勵患者參加合適的臨床試驗。此外，針對其他靶點的靶向藥物臨床試驗正在進(jìn)行中。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的針對其他靶點的靶向藥見表7。

7.免疫治療

ICI改變了Ⅳ期肺癌患者的治療格局。PD-1單抗包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、斯魯利單抗和派安普利單抗等，PD-L1單抗包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、舒格利單抗、阿得貝利單抗和貝莫蘇拜單抗等，雙特異性抗體有依沃西單抗。中國NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的治療晚期肺癌的ICI見表8。