撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細(xì)胞的可塑性（Plasticity），即細(xì)胞能夠發(fā)生表型轉(zhuǎn)變的能力，推動(dòng)了癌癥的發(fā)展和對治療的抵抗。

近期的研究表明，實(shí)體瘤中的可塑性集中在少數(shù)癌細(xì)胞亞群中，但針對這種高可塑性細(xì)胞狀態(tài)（high-plasticity cell state，HPCS）的體內(nèi)功能研究卻很缺乏。

2026 年 1 月 21 日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)顏彥教授、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Tuomas Tammela教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer 的研究論文。

該研究通過構(gòu)建一整套高度集成的新型小鼠遺傳報(bào)告系統(tǒng)，首次精準(zhǔn)定位并證實(shí)——在肺癌中存在著一類擁有“高可塑性細(xì)胞狀態(tài)”的特殊腫瘤細(xì)胞，它們連接并調(diào)控著不同細(xì)胞狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)變，如同腫瘤內(nèi)部的“交通樞紐”，是驅(qū)動(dòng)肺癌進(jìn)展、造成腫瘤細(xì)胞多樣性以及產(chǎn)生治療耐受的關(guān)鍵源頭。

這項(xiàng)研究為理解癌癥可塑性的組織規(guī)律提供了全新的理論框架，也為開發(fā)靶向腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。

惡性腫瘤之所以難治療、易復(fù)發(fā)，一個(gè)根本原因是，腫瘤細(xì)胞非�！吧谱儭薄鼈兡茉诓煌瑺顟B(tài)間來回切換，從而逃避藥物等治療手段的攻擊而存活下來。

一直以來，科學(xué)界有個(gè)核心問題未被解答：在這些不斷變化的細(xì)胞狀態(tài)中，是否存在一個(gè)真正的“樞紐狀態(tài)”，抓住它就能撼動(dòng)全局？

由于缺乏能夠在活體腫瘤中精準(zhǔn)標(biāo)記、長期追蹤并對特定細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行功能干預(yù)的研究體系，該問題一直未能得到直接驗(yàn)證，也成為制約該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。

針對這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套新型遺傳報(bào)告系統(tǒng)，該系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)對特定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的原位精準(zhǔn)標(biāo)記、縱向譜系追蹤及定點(diǎn)特異性清除，相當(dāng)于給腫瘤細(xì)胞裝上了“可追蹤芯片”和“定點(diǎn)清除開關(guān)”，為系統(tǒng)解析腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的因果關(guān)系提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。

用于精準(zhǔn)標(biāo)記、縱向譜系示蹤以及特異性清除高可塑性細(xì)胞狀態(tài)的新型遺傳報(bào)告系統(tǒng)

利用該項(xiàng)報(bào)告系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，“高可塑性細(xì)胞狀態(tài)”（HPCS）的細(xì)胞群體具有很高的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換能力，在體內(nèi)可產(chǎn)生早期腫瘤（分化）和進(jìn)展期肺癌細(xì)胞狀態(tài)。

利用分泌型熒光素酶進(jìn)行縱向譜系追蹤表明，與總體癌細(xì)胞或具有分化肺上皮細(xì)胞特征的另一種癌細(xì)胞狀態(tài)相比，源自 HPCS 的細(xì)胞具有較高的生長能力。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在早期腫瘤中清除 HPCS 細(xì)胞，可阻止良性向惡性轉(zhuǎn)變。而在已形成的腫瘤中，靶向 HPCS 細(xì)胞高表達(dá)的uPAR（尿激酶受體）的CAR-T 細(xì)胞，不僅成功清除了 HPCS 細(xì)胞，還能顯著延緩腫瘤進(jìn)展。

更令人鼓舞的是，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，HPCS 會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生對治療有抗性的細(xì)胞狀態(tài)，而靶向清除 HPCS 細(xì)胞可抑制對化療和靶向治療的抗性，配合常規(guī)化療或靶向藥，幾乎能實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全清除。

值得注意的是，HPCS 樣狀態(tài)在再生的上皮組織以及多種其他組織的癌變中普遍存在，揭示了這種可塑性程序的趨同性。

高可塑性細(xì)胞狀態(tài)（HPCS）作為腫瘤內(nèi)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的“中樞節(jié)點(diǎn)”，驅(qū)動(dòng)肺癌進(jìn)展與治療耐受

總的來說，該研究確立了 HPCS 是一個(gè)關(guān)鍵樞紐，能夠?qū)崿F(xiàn)癌細(xì)胞狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)換。靶向肺癌及其他癌癥類型中的 HPCS 細(xì)胞，可能會(huì)抑制癌癥進(jìn)展并消除治療耐藥性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09985-x