撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在細胞免疫中，細胞毒性淋巴細胞利用顆粒酶 A（Granzyme A，GZMA）切割并激活成孔蛋白 GSDMB，從而對靶細胞進行焦亡性殺傷。然而，GZMA 是如何識別并切割 GSDMB 的，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 26 日，北京生命科學研究院邵峰院士團隊、中國科學院生物物理研究所丁璟珒研究員團隊合作，在Immunity期刊發(fā)表了題為：Exosite-mediated targeting of GSDMB by dimeric granzyme A in lymphocyte pyroptotic killing 的研究論文。

該研究表明，顆粒酶 A（Granzyme A，GZMA），通過獨特的“二聚體”結(jié)構，像一把精準的鑰匙，解鎖了對 GSDMB 蛋白的切割，從而引發(fā)“細胞焦亡”。這不僅揭示了淋巴細胞來源的顆粒酶用于殺傷靶細胞的一種底物靶向機制，還為癌癥免疫治療提供了新思路。

什么是細胞焦亡？為什么它如此重要？

在我們身體的免疫系統(tǒng)中， 細胞毒性淋巴細胞（例如自然殺傷細胞、細胞毒性 T 細胞）扮演著“特種部隊”的角色，負責識別并清除被感染或癌變的細胞。傳統(tǒng)上，人們認為這些免疫細胞主要通過凋亡（apoptosis）這種“安靜”的方式殺死目標。但近年來，科學家發(fā)現(xiàn)另一種更“火爆”的死亡方式——焦亡（pyroptosis）。

焦亡是一種炎癥性細胞死亡，細胞會像氣球一樣膨脹、破裂，釋放出內(nèi)部物質(zhì)，從而激活更強烈的免疫反應。這種機制在對抗感染和腫瘤中尤為重要。執(zhí)行焦亡的關鍵蛋白是gasdermin家族，GSDMB 就是其家族成員之一，它能夠在細胞膜上打孔，導致細胞破裂。

然而，GSDMB 本身處于“休眠”狀態(tài)，需要被特定的酶切割才能激活。之前的研究發(fā)現(xiàn)，顆粒酶 A（granzyme A，GZMA）是激活 GSDMB 的“開關”，但 GZMA 如何精準識別 GSDMB，卻一直是個謎。

GZMA 的二聚體結(jié)構：一把雙刃鑰匙

在這項新研究中，研究團隊通過高精度的晶體結(jié)構分析，發(fā)現(xiàn) GZMA 有一個獨特之處：它是以“二聚體”形式存在的——即兩個 GZMA 分子手拉手結(jié)合在一起。這種二聚化是 GZMA 識別 GSDMB 的關鍵。

如上圖所示，GZMA 二聚體形成了一個對稱結(jié)構，每個單體都有一個“外位點”（exosite），這個外位點遠離酶的催化中心，專門用于“擁抱” GSDMB 的 C 端結(jié)構域。就像一把雙刃鑰匙，GZMA 二聚體的兩個外位點同時抓住兩個 GSDMB 分子，確保切割的精準性。

研究顯示，如果破壞 GZMA 二聚化（例如通過突變關鍵氨基酸），GZMA 就無法結(jié)合 GSDMB，從而失去引發(fā)焦亡的能力。有趣的是，這種二聚化并不影響 GZMA 切割其他小分子底物的能力，說明這是一種專門為 GSDMB “定制”的識別機制。

結(jié)構決定功能：為什么切割發(fā)生在 Lys244？

GSDMB 蛋白由兩個部分組成：N 端負責打孔，C 端像剎車一樣抑制 N 端活性。GZMA 的切割點位于連接兩個部分的“鏈接區(qū)”的Lys244處。切割后，GSDMB 的 N 端被釋放，迅速在細胞膜上組裝成孔洞，導致細胞焦亡。

那么，GZMA 如何確保切割發(fā)生在正確的位置？結(jié)構分析表明，GZMA 二聚體的一個單體負責用外位點結(jié)合 GSDMB 的 C 端，而另一個單體則用催化中心切割鏈接區(qū)。這種“分工合作”，使得切割位點（Lys244）能準確對準酶的活性中心。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，如果縮短 GSDMB 鏈接區(qū)的長度（即使只減少一個氨基酸），GZMA 也無法切割，因為這破壞了空間上的精準定位，這進一步驗證了結(jié)構識別的必要性。

從小鼠到人：進化中的巧妙差異

GSDMB 蛋白在人類中存在，但在小鼠中卻缺失了。然而，小鼠 GZMA（mGZMA）仍然能切割人為引入的 GSDMB，只是效率較低。為什么？

研究團隊發(fā)現(xiàn)，mGZMA 雖然也能形成二聚體，但其外位點的關鍵氨基酸與人類 GZMA 不同，導致結(jié)合能力較弱。研究團隊通過“理性設計”，將 mGZMA 的外位點改造成人類版本，成功創(chuàng)造出一個突變體——mGZMAmut，其切割 GSDMB 的效率大幅提升，幾乎與人類 GZMA 相當。

這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了進化中的差異，還為構建小鼠模型研究 GZMA-GSDMB 通路提供了新工具。未來，研究人員可以在轉(zhuǎn)基因小鼠中表達 GSDMB，并引入優(yōu)化后的 mGZMA，模擬人類免疫反應，用于藥物篩選。

意義與展望：為免疫治療開辟新路徑

這項研究首次揭示了 GZMA 通過二聚體“外位點”識別 GSDMB 的分子機制，這種“外位點介導的底物識別”與炎癥 caspase 識別 GSDMD 的方式類似，體現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的保守性。

在應用層面，激活 GSDMB 依賴的焦亡可以增強免疫細胞對腫瘤的殺傷力。例如，在癌癥免疫治療中，通過調(diào)控 GZMA-GSDMB 信號軸，可能設計出更有效的療法。此外，由于 GSDMB 與哮喘及炎癥性腸病相關，這一機制也可能為這些疾病提供新料新靶點。

總的來說，這項研究不僅解答了一個基礎科學問題，更讓我們看到免疫系統(tǒng)在分子層面的精巧設計。未來，隨著更多細節(jié)被揭開，有望幫助我們更自如地“駕馭”免疫細胞，精準打擊疾病。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00565-5