作者：李勇

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心臟科

一、CKM新紀元：從“治療共病”到“系統(tǒng)性器官保護”

CKM綜合征的臨床挑戰(zhàn)，從來不在于單一危險因子的迭加，而在于肥胖—胰島素阻抗—慢性發(fā)炎—內(nèi)皮功能障礙—腎小球損傷—心肌重構(gòu)這一惡性循環(huán)的相互促進。

2025年的研究主旋律，標志著療效評估體系的根本性變革：

1.1 終點的整合：不再滿足于“某藥降低血糖或體重”，而是質(zhì)問“該治療是否能同時降低心血管死亡、心衰再入院與腎功能衰竭”。

1.2 證據(jù)的細分：2025年的回顧核心不在于藥物“新不新”，而在于證據(jù)如何改變臨床對人群分層、聯(lián)合策略與長期預(yù)后的理解。

二、心力衰竭領(lǐng)域：HFpEF的雙重表型治療突破

射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）長期以來缺乏特異性療法。2025年的證據(jù)顯示，HFpEF并非單一疾病，而是至少包含“肥胖-代謝表型”與“纖維化-體液潴留表型”。針對這兩種表型，我們迎來了兩大突破性證據(jù)。

2.1 肥胖表型突破：SUMMIT試驗與替爾泊肽 (Tirzepatide)

對于合并肥胖的HFpEF患者，減重本身即是治療心衰的關(guān)鍵手段。

• 試驗結(jié)果：2025年公布的SUMMIT試驗數(shù)據(jù)顯示，GIP/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽相較于安慰劑，能顯著降低「心血管死亡或心衰惡化事件」復(fù)合終點風險降低38%（HR 0.62，95% CI：0.41~0.95）。

• 機制與癥狀：除了硬終點，生活質(zhì)量（KCCQ-CSS）的改善具有臨床顯著性（+19.5分 vs. +12.7分）。影像學(xué)機制研究進一步證實，替爾泊肽能降低左室質(zhì)量（LV Mass）與心外膜脂肪厚度，且這種心臟結(jié)構(gòu)的逆轉(zhuǎn)與體重下降幅度呈平行關(guān)系。

SUMMIT研究這證實了在肥胖型HFpEF中，減重不再是美容或代謝指標，而是直接的“心肌卸除”治療。

2.2 纖維化與體液滯留表型突破：FINEARTS-HF與非奈利酮 (Finerenone)

雖然SGLT2抑制劑是HFpEF的基石，但臨床仍存在巨大的殘余風險。FINEARTS-HF試驗填補了非類固醇皮質(zhì)礦物受體拮抗劑（ns-MRA）在HFmrEF（射血分數(shù)輕度降低）和HFpEF中的證據(jù)空白。

• 關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：非奈利酮顯著降低了心血管死亡與總心衰事件（首次+復(fù)發(fā)）的復(fù)合終點。這將MRA的適應(yīng)證從HFrEF成功拓展至全射血分數(shù)頻譜。

• CKM臨床意義：這一發(fā)現(xiàn)對于CKM患者至關(guān)重要，因為非奈利酮同時具備抗纖維化與抗炎作用，對于合并CKD（慢性腎?。┑腍FpEF患者，它提供了心腎雙重保護的強大武器。

2.3 真實世界證據(jù)與臨床路徑

• 真實世界對比：2025年一項大型真實世界模擬隨機對照試驗研究（Trial Emulation）顯示，在擴大的HFpEF人群中，與西格列汀相比，司美格魯肽（Semaglutide）與替爾泊肽均顯著降低了心衰住院或全因死亡風險（HR分別為0.58與0.42）。頭對頭比較顯示替爾泊肽數(shù)值上優(yōu)于司美格魯肽（HR 0.86），但未達統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

• 指南落地：2025 ACC科學(xué)聲明已將抗肥胖藥物納入HFpEF合并肥胖的多學(xué)科管理框架，強調(diào)其應(yīng)與SGLT2抑制劑并行使用而非互斥。

三、腎臟領(lǐng)域：從單純降蛋白尿到泛血管-腎臟保護

2025年的腎臟領(lǐng)域進展，標志著對CKD管理目標的升級：從推遲洗腎，擴展至降低全因住院率與心血管死亡。

3.1 基礎(chǔ)治療的深化：EMPA-KIDNEY的事后分析

CKD患者面臨的威脅往往不是死于尿毒癥，而是死于心血管事件或感染。

• 住院與死亡的連結(jié)：EMPA-KIDNEY的2025年post-hoc分析（n=6609）揭示了一個驚人的數(shù)據(jù)：CKD患者首次住院后的1年死亡率高達12%，風險是未住院者的近10倍（HR 9.53）。

• SGLT2i的價值重塑：Empagliflozin（恩格列凈）能顯著降低全因住院風險（HR 0.86）。這提示臨床醫(yī)師：處方SGLT2抑制劑的價值不僅在于護腎，更在于通過減少住院來阻斷住院-死亡的惡性螺旋。

• 跨UACR譜系的獲益：2025年的個體水平匯總分析（納入26 750例）解決了長期爭議：即便在UACR<30 mg/g的無蛋白尿患者中，SGLT2抑制劑對腎臟事件、心衰住院與死亡的保護作用依然一致，未見顯著交互作用 。這意味著SGLT2i應(yīng)作為CKM高危人群的基礎(chǔ)用藥，而不受蛋白尿基線的限制。

3.2 GLP-1RA的腎臟硬終點：FLOW試驗的啟示

FLOW試驗是首個專門針對2型糖尿病合并CKD患者的GLP-1RA腎臟結(jié)局研究。

• 結(jié)果解讀：司美格魯肽1.0 mg 顯著降低了主要腎臟復(fù)合終點（腎衰竭、eGFR持續(xù)下降≥50%、腎臟或心血管死亡）達24%。

• 臨床意義：這確立了GLP-1RA為繼RAS抑制劑、SGLT2抑制劑、ns-MRA（非奈利酮）之后的“CKD第四支柱”。對于合并ASCVD或肥胖的CKD患者，GLP-1RA應(yīng)被優(yōu)先考慮。

3.3 ns-MRA的動態(tài)管理：非奈利酮在急性期后的應(yīng)用

基于FIDELITY數(shù)據(jù)的2025年分析進一步證實，非奈利酮在腎功能短期波動或急性事件后使用，其心腎獲益方向與整體人群一致 。這挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)“腎功能波動即停藥”的保守做法，支持在密切監(jiān)測鉀離子的前提下，維持長期器官保護治療。

四、動脈粥樣硬化與代謝：CVOT新格局

2025年是減重藥物與雙受體激動劑在心血管硬終點證據(jù)上正面交鋒的一年。

4.1 SURPASS-CVOT：替爾泊肽的心血管大考

NEJM于2025年正式發(fā)表的SURPASS-CVOT試驗，為GIP/GLP-1雙受體激動劑提供了決定性證據(jù) 。

• 設(shè)計與結(jié)果：納入超過13 000名T2D合并ASCVD或高危因子患者，頭對頭比較替爾泊肽與度拉糖肽（Dulaglutide）。結(jié)果顯示替爾泊肽在MACE（3-point）上達到非劣效標準（HR 0.92,P=0.003 for non-inferiority）。

• 深度解讀（Critical Review）：

• 優(yōu)效性未達標？雖然優(yōu)效性分析未達統(tǒng)計顯著，但需注意對照組Dulaglutide本身已是強效的心血管保護藥物（REWIND試驗證實）。在這種高標準對照下，替爾泊肽仍展現(xiàn)出數(shù)值上的優(yōu)勢。

• 全因死亡與腎臟獲益： 更引人注目的是，替爾泊肽組的全因死亡風險顯著降低16%，腎臟結(jié)局風險降低19% 。

• 與SGLT2i的聯(lián)合： 默認亞組分析顯示，無論是否聯(lián)用SGLT2抑制劑，替爾泊肽均帶來獲益，且在未用SGLT2i者中獲益更明顯 。

• 模擬分析： 研究者指出，若將替爾泊肽與「安慰劑」進行虛擬對比，其MACE風險預(yù)計降低28%，全因死亡降低39% ，這與司美格魯肽在SELECT中的表現(xiàn)相當甚至更優(yōu)。

4.2 SELECT研究的機制深掘：減重不是唯一答案

針對司美格魯肽的SELECT研究（非糖尿病肥胖人群）的2025年事后分析顯示：

• 體脂與MACE的非線性關(guān)系：雖然減重效果顯著，但心血管獲益（MACE降低）與體重或體脂下降的幅度并非完全平行。

• 臨床啟示：這意味著GLP-1RA的心血管保護作用可能部分獨立于減重，涉及抗炎、改善內(nèi)皮功能與穩(wěn)定斑塊等多重機制。臨床醫(yī)師不應(yīng)僅以“體重是否達標”來判斷藥物是否有效，只要長期使用，患者即可獲益。

五、亞洲視角與未來展望

5.1 中國/亞洲人群的特異性

• 風險特征：亞洲人群的BMI切點較低，但腹型肥胖與內(nèi)臟脂肪堆積更嚴重，且易合并“斑塊不穩(wěn)定”特征。2025年JACC Asia的證據(jù)強調(diào)，亞洲人群的降脂策略不應(yīng)僅看LDL-C，更需關(guān)注斑塊穩(wěn)定性與炎癥抑制 。

• 證據(jù)缺口：雖然STEP 12研究提供了司美格魯肽在中國人群的減重數(shù)據(jù) ，但嚴格的中國本土CVOT硬終點證據(jù)仍然稀缺。

5.2 瑪仕度肽 (Mazdutide)：代謝調(diào)控的新星

作為由中國企業(yè)主導(dǎo)開發(fā)的GLP-1/GCGR雙受體激動劑，瑪仕度肽在2025年交出了亮眼的Ⅲ期成績單。

• GLORY-1與DREAMS系列：在NEJM與Nature發(fā)表的結(jié)果顯示，瑪仕度肽在減重（GLORY-1）與降糖（DREAMS-1/2）方面展現(xiàn)出強效能力，高劑量組HbA1c降幅超2%，且能顯著改善肝酶與血脂。

• 展望：雖然目前尚無CVOT結(jié)果，但其改善代謝綜合征的全面性（減重+降糖+護肝+降脂）使其成為CKM管理的潛在強力武器。未來亟需開展以MACE或腎臟事件為終點的RCT以確立其地位。

六、臨床實踐總結(jié)與診療建議

基于2025年的重大進展，建議在臨床實踐中，對CKM患者應(yīng)采?。?/p>

6.1 診斷與評估的升級

• HFpEF患者：必須常規(guī)篩查肥胖（BMI/腰圍）與白蛋白尿（UACR）。將HFpEF細分為“肥胖代謝型”與“腎臟/纖維化型”，分別對應(yīng)不同的優(yōu)先治療策略。

• CKD患者：評估重點從“肌酸酐與蛋白尿”轉(zhuǎn)向“心血管與住院風險”。住院史應(yīng)被視為極高危標記。

6.2 治療策略的優(yōu)化（The CKM Pillars）

臨床治療范式正從“單藥治療”邁向“組合拳（Combination Therapy）”時代：

• 基礎(chǔ)治療（基石）：SGLT2抑制劑應(yīng)作為絕大多數(shù)CKM患者（HF、CKD、 T2D）的標準配置，無論蛋白尿有無 。

• 代謝-心臟軸：對于合并肥胖、ASCVD或HFpEF（肥胖型）患者，優(yōu)先啟用GLP-1RA（如司美格魯肽）或GIP/GLP-1雙激動劑（如替爾泊肽）。SELECT與SURPASS-CVOT證實了其心血管獲益，SUMMIT證實了其心衰獲益。

• 腎臟-纖維化軸：對于合并CKD或HFpEF（纖維化型/殘余水腫）患者，應(yīng)積極加用ns-MRA（非奈利酮）。FINEARTS-HF與FIDELITY確立了其在心腎全譜系的保護地位。

6.3 中國臨床實踐面臨的挑戰(zhàn)和機遇

• 在缺乏本土CVOT硬終點時，應(yīng)基于2025年國際證據(jù)（如SURPASS-CVOT、SELECT、 FINEARTS-HF）進行“高危優(yōu)先”的人群分層管理。

• 關(guān)注國產(chǎn)創(chuàng)新藥（如瑪仕度肽）在代謝指標改善上的優(yōu)勢，特別是對于合并脂肪肝與嚴重胰島素阻抗的患者。

• 重視“住院”作為關(guān)鍵結(jié)局，通過綜合治療減少患者的反復(fù)入院，這是減輕醫(yī)療負擔最直接的路徑。

結(jié) 語

2025年，CKM醫(yī)學(xué)終于拼上了關(guān)鍵的幾塊拼圖。從替爾泊肽在HFpEF的成功，到非奈利酮的顯著獲益，再到GLP-1RA在腎臟硬終點的確立。臨床醫(yī)師手中的武器前所未有地豐富。未來的挑戰(zhàn)不再是“無藥可用”，而是如何在這套復(fù)雜的武器庫中，為每一位患者量身定制出最優(yōu)的“多器官同步保護”方案。

（來源：《國際循環(huán)》編輯部）