射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）占所有心衰患者的半壁江山，其病理機(jī)制復(fù)雜、治療手段有限，一直是臨床的巨大挑戰(zhàn)。盡管 SGLT2 抑制劑恩格列凈已被證實(shí)能為 HFpEF 患者帶來明確獲益，但其具體作用機(jī)制仍不明晰。

近日，Cardiology Plus 發(fā)表了一項(xiàng)由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)汪志華教授完成的重要基礎(chǔ)研究。采用經(jīng)典的 HFpEF 小鼠模型，通過單細(xì)胞核 RNA 測(cè)序（snRNA-seq）技術(shù)系統(tǒng)評(píng)估了恩格列凈給藥及后續(xù)撤藥對(duì)心肌組織單細(xì)胞群體的影響。研究鑒定了多種生物通路中的差異表達(dá)基因，并通過生物信息學(xué)分析揭示了恩格列凈調(diào)控的細(xì)胞互作與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。揭示了其通過關(guān)鍵分子鈣黏蛋白2（Cdh2）與血管內(nèi)皮生長因子A（Vegfa）修復(fù)心肌細(xì)胞與施萬細(xì)胞（SCs）、內(nèi)皮細(xì)胞間通訊的新見解。

研究設(shè)計(jì)：從動(dòng)物模型到單細(xì)胞全景

本研究采用“高脂飲食+L-NAME”誘導(dǎo)的經(jīng)典 HFpEF 小鼠模型，并設(shè)置對(duì)照組、模型組、恩格列凈治療組及恩格列凈撤藥組。通過 snRNA-seq 技術(shù)，研究人員對(duì)超過 9 萬個(gè)心臟細(xì)胞進(jìn)行了高通量測(cè)序，成功鑒定出心肌細(xì)胞、施萬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等 9 種主要細(xì)胞類型，并結(jié)合細(xì)胞通訊分析、偽時(shí)間軌跡分析等前沿生物信息學(xué)方法，動(dòng)態(tài)追蹤了恩格列凈干預(yù)下細(xì)胞狀態(tài)與相互作用的演變。

圖1. 關(guān)于恩格列凈治療 HFpEF 小鼠模型中單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的概述

核心發(fā)現(xiàn)：恩格列凈如何重塑心臟細(xì)胞微環(huán)境

1. 調(diào)控心肌細(xì)胞收縮與能量通路：研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能顯著逆轉(zhuǎn) HFpEF 模型中異常激活的心肌收縮、神經(jīng)變性、氧化磷酸化等相關(guān)通路。偽時(shí)間軌跡分析進(jìn)一步將心肌細(xì)胞劃分為 6 個(gè)功能亞群，分別對(duì)應(yīng)不同的病理生理通路，恩格列凈對(duì)這些亞群的分布具有關(guān)鍵調(diào)控作用。

2. 揭示施萬細(xì)胞的關(guān)鍵角色：研究首次在 HFpEF 病理背景下凸顯施萬細(xì)胞在疾病進(jìn)程中的重要作用。細(xì)胞通訊分析顯示，恩格列凈能顯著增強(qiáng)心肌細(xì)胞與施萬細(xì)胞之間的信號(hào)交流。

3. 鎖定關(guān)鍵信號(hào)分子：深入的細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)分析指出，鈣黏蛋白2（Cdh2）與血管內(nèi)皮生長因子A（Vegfa）是介導(dǎo)恩格列凈有益效應(yīng)的核心信號(hào)分子。

• Cdh2 通路：主要介導(dǎo)心肌細(xì)胞-施萬細(xì)胞間的通訊。在 HFpEF 模型中，Cdh2 表達(dá)下調(diào)，恩格列凈治療可使其顯著回升，撤藥后再次下降。

• Vegfa 通路：主要介導(dǎo)心肌細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間的通訊。同樣，恩格列凈能逆轉(zhuǎn)模型中 Vegfa 及其受體 Vegfr2 的表達(dá)下調(diào)。

上述發(fā)現(xiàn)均在蛋白質(zhì)水平通過 Western blot 實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。

結(jié)論與啟示：從機(jī)制到未來的精準(zhǔn)醫(yī)療

本研究通過高分辨率單細(xì)胞技術(shù)，描繪了恩格列凈治療 HFpEF 的細(xì)胞-分子機(jī)制圖譜。其核心機(jī)制在于通過 Cdh2 與 Vegfa 介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊，修復(fù)心肌細(xì)胞與施萬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞之間的功能對(duì)話，從而改善心臟微環(huán)境與功能。

這不僅為恩格列凈的心血管保護(hù)作用提供了全新機(jī)制依據(jù)，將施萬細(xì)胞和 Cdh2 信號(hào)推向了 HFpEF 研究前沿，也為未來開發(fā)更精準(zhǔn)的 HFpEF 分型與治療策略提供了潛在的新靶點(diǎn)（如 Cdh2、 Vegfa）和科學(xué)依據(jù)。

引用本文：Deng, Mingying1; Ni, Xiayun1; Chen, Shuo2; Zhang, Yang1; Feng, Xiaojun1,2,*; Wang, Zhihua2,*. Single-cell transcriptomics reveals Cdh2–Vegfa-mediated myocyte communication as a mechanism of empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction. Cardiology Plus 10(3):p 159-171, July-September 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000132

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