作者：Tony

對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者來說，有基因靶點(diǎn)（如EGFR、ALK、MET等）則吃對(duì)應(yīng)的靶向藥治療，但還有約40%~50%的患者沒有基因靶點(diǎn)（驅(qū)動(dòng)基因陰性）[1]，目前免疫單藥或“化療+免疫”已成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇[2-3]。

然而在現(xiàn)實(shí)診療中，免疫耐藥是當(dāng)前臨床的最大痛點(diǎn)之一，60%-70%的患者接受免疫治療后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這背后有著復(fù)雜的機(jī)制，也是醫(yī)學(xué)界一直探索期待突破的目標(biāo)。

不久前，美國國立衛(wèi)生研究院的研究團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊《自然》上發(fā)表的研究[4]，就從新的角度揭示了一個(gè)可能導(dǎo)致免疫治療效果不佳的原因。PD-1抑制劑（免疫治療）是通過阻斷免疫細(xì)胞上的“PD-1通路”來喚醒免疫、消滅腫瘤的，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，這樣做也會(huì)導(dǎo)致一些特定的免疫細(xì)胞“受傷”，在獲得短期抗腫瘤效果的同時(shí)可能導(dǎo)致免疫療效逐漸減弱。

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阻斷“PD-1通路”，“喚醒”免疫系統(tǒng)抗癌

醫(yī)學(xué)上有一個(gè)名詞，叫“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。很多時(shí)候，真正致人死地的并不是病毒本身，而是人體過激的免疫系統(tǒng)。當(dāng)外敵入侵，免疫系統(tǒng)為了殲滅敵人，不分?jǐn)澄业丿偪窆?，最終導(dǎo)致多器官衰竭。

不過人體也能有效的讓過激的免疫系統(tǒng)“剎車”。PD-1和PD-L1都是存在于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，正常情況下，它們可以讓過激的免疫系統(tǒng)冷靜下來：

• PD-1:主要表達(dá)在被激活的T細(xì)胞（免疫細(xì)胞）表面；
• PD-L1:存在于抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）表面。

當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合時(shí)，就會(huì)向T細(xì)胞傳遞“剎車信號(hào)”，讓它不那么激動(dòng)。這是一種正常的生理機(jī)制，防止免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)傷害自身組織。

不過，腫瘤細(xì)胞也會(huì)在其表面大量表達(dá)PD-L1。當(dāng)腫瘤表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合時(shí)，也像是給T細(xì)胞按下了“剎車鍵”，讓其進(jìn)入耗竭或失活狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞因此逃避了免疫系統(tǒng)的殺傷（免疫逃逸）。

這時(shí)候，就輪到免疫治療登場(chǎng)了，如PD-1抑制劑（結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1）和PD-L1抑制劑（結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的PD-L1），通過物理占據(jù)位點(diǎn)阻斷了信號(hào)通路，就像是給對(duì)應(yīng)的PD-1/PD-L1手里塞上了一根“木棍”，這兩個(gè)本來想“握手”結(jié)合的伙伴一下子騰不出手了。這時(shí)，沒收到“剎車信號(hào)”的T細(xì)胞，則重新恢復(fù)了識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

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阻斷“PD-1通路”，又可能導(dǎo)致關(guān)鍵T細(xì)胞“受傷”

如前文所述，在PD-1抑制劑（免疫治療）的作用下，T細(xì)胞上的“PD-1通路”被阻斷，同時(shí)也阻斷了腫瘤細(xì)胞的“免疫逃逸”路徑。

既往研究發(fā)現(xiàn)，來自于淋巴結(jié)的T細(xì)胞可以更好地響應(yīng)免疫治療[5]。而本次美國國立衛(wèi)生研究院的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷“PD-1通路”，還會(huì)造成這些關(guān)鍵性的T細(xì)胞持續(xù)損耗，而這可能是導(dǎo)致免疫治療效果逐漸減弱的一個(gè)重要原因（免疫耐藥）。

此次研究借助于成像技術(shù)，在腫瘤引流淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)抗原呈遞微環(huán)境（就像一個(gè)專門訓(xùn)練和篩選精英T細(xì)胞的“特種兵學(xué)?！保?，能夠支持特定的T細(xì)胞亞群擴(kuò)增、維持和親和力演化。

而且與傳統(tǒng)認(rèn)為的持續(xù)抗原刺激會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭不同，對(duì)于這個(gè)特定的T細(xì)胞亞群而言，持續(xù)的抗原刺激會(huì)維持這些T細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和自我更新，即可以幫助最厲害的戰(zhàn)士不斷生出新戰(zhàn)友。

最具顛覆性的是，“PD-1通路”在此過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它通過調(diào)控T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)輸入，使高親和力TCR干細(xì)胞樣克隆能夠選擇性擴(kuò)增，從而作為效應(yīng)細(xì)胞的可再生來源；但在使用免疫治療阻斷“PD-1通路”后，則會(huì)破壞這種調(diào)控，導(dǎo)致最具親和力的這些特定T細(xì)胞發(fā)生終末分化或死亡。

簡(jiǎn)單來說，我們?nèi)梭w內(nèi)的“免疫戰(zhàn)士”T細(xì)胞有個(gè)PD-1“開關(guān)”：正常情況下它可以讓過激的“戰(zhàn)士”冷靜下來，但在抗腫瘤治療中，有時(shí)會(huì)關(guān)閉PD-1來重新“喚醒”免疫系統(tǒng)。但現(xiàn)在的新發(fā)現(xiàn)是，正常不碰這個(gè)開關(guān)可能會(huì)召來更多特殊的“強(qiáng)力戰(zhàn)士”，而關(guān)閉PD-1后，則可能讓這些“強(qiáng)力戰(zhàn)士”持續(xù)耗竭。

基于此，研究人員也提出了疑慮：部分患者使用免疫治療不響應(yīng)或很快耐藥，以及一些患者在治療后反而出現(xiàn)了“超進(jìn)展”，一個(gè)重要原因可能是和使用PD-1抑制劑后，淋巴結(jié)內(nèi)這些關(guān)鍵性T細(xì)胞受傷或死亡導(dǎo)致的。

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尋找平衡點(diǎn)，阻斷“PD-1通路”，保護(hù)T細(xì)胞再生能力

這項(xiàng)研究雖然頗具顛覆性，但絕非是要否定免疫治療，而是指出了免疫治療的局限性和改良方向。

研究發(fā)現(xiàn)阻斷“PD-1通路”雖可短期內(nèi)增強(qiáng)抗腫瘤效果，但可能導(dǎo)致高親和力T細(xì)胞耗竭，影響長期免疫記憶與治療持久性。因此，免疫系統(tǒng)需要的是平衡，就像是我們需要松開T細(xì)胞的“剎車”，但這需要有一個(gè)度。

不過，這個(gè)度究竟如何把握，如何平衡，則需要未來更多的研究和探索。通過本次研究提示的一些方向是：

• 機(jī)制探索，PD-1信號(hào)調(diào)控關(guān)鍵效應(yīng)前體細(xì)胞（如T??細(xì)胞）的分子機(jī)制。
• 聯(lián)合治療策略，如部分PD-1阻斷聯(lián)合其他免疫治療，以平衡短期療效與長期免疫記憶。
• 臨床轉(zhuǎn)化研究，評(píng)估患者腫瘤引流淋巴結(jié)中特定抗癌T細(xì)胞狀態(tài)與PD-1治療反應(yīng)的關(guān)系。
• 開發(fā)新型成像技術(shù)，用于監(jiān)測(cè)T細(xì)胞克隆動(dòng)態(tài)與空間分布。

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總而言之，本次發(fā)現(xiàn)如同一把鑰匙，為我們打開了通往免疫系統(tǒng)更深層奧秘的大門。它解釋了當(dāng)前療法的一些局限性，也為未來的突破指明了方向：能否設(shè)計(jì)出只在“前線”激發(fā)免疫系統(tǒng)、而不影響“后方”導(dǎo)致免疫衰竭的精準(zhǔn)藥物？能否開發(fā)出聯(lián)合療法，在攻擊腫瘤的同時(shí)，主動(dòng)為T細(xì)胞“補(bǔ)充兵源”？對(duì)這些問題的探索，正在將腫瘤免疫治療帶入一個(gè)全新的“2.0時(shí)代”。

科學(xué)的意義正在于此——不斷顛覆舊認(rèn)知，擁抱新問題。通過不斷的研究和創(chuàng)新，期望能夠找到更為有效的治療方案，為免疫耐藥的更多患者帶來新的希望和更長的生存期。

圖片來源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1].Chen P, et al. Cancer Commun(Lond).2022 Oct;42(10):937-970.

[2].CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南2025.

[3]. NCCN非小細(xì)胞肺癌2026 V1.

[4].Hor, J.L., Schrom, E.C., Wong-Rolle, A. et al. Inhibitory PD-1 axis maintains high-avidity stem-like CD8+ T cells. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09440-x

[5].Rahim MK, Okholm TLH, Jones KB, et al. Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes. Cell. 2023;186(6):1127-1143.e18. doi:10.1016/j.cell.2023.02.021

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