腫瘤轉(zhuǎn)移環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的生態(tài)系統(tǒng)，腫瘤微環(huán)境的特征和類型與免疫治療的效果密切相關(guān)。腫瘤會通過遺傳突變“改造”其微環(huán)境特征，給自己打造一道免疫“屏障”，讓免疫治療的效果打折扣。

為了尋找腫瘤內(nèi)在的遺傳突變與轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境特征，以及免疫治療關(guān)聯(lián)的“源頭”，破解“屏障”形成的機制，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心等單位的科研人員建立了一種新型技術(shù)平臺——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境進而導致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，成功識別了能夠顯著提升免疫T細胞功效發(fā)揮及治療療效的靶點。

▲基因突變塑造的免疫微環(huán)境特征及免疫功能解析

研究團隊通過CLIM-TIME技術(shù)研究免疫細胞的組成及空間分布后，把391種常見腫瘤抑癌基因驅(qū)動形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，分成了7種類型。DNA損傷修復基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，有大量免疫細胞“入駐”，腫瘤對免疫藥物特別“敏感”；而導致YAP激活的抑癌基因缺失，會形成“髓系細胞富集但T細胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，腫瘤對免疫藥物“反應遲鈍”，限制了免疫治療療效。

為了“喚醒”對免疫藥物“無動于衷”的腫瘤，科研團隊以“髓系細胞富集但T細胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境為研究對象，發(fā)現(xiàn)這類微環(huán)境中膠原蛋白過度沉積，并使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加致密，阻礙T細胞進入腫瘤內(nèi)部。

圍繞如何攻破這道“屏障”，研究團隊鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個關(guān)鍵分子——賴氨酸氧化酶樣蛋白2（LOXL2）。實驗表明，靶向LOXL2可顯著減少腫瘤中的膠原蛋白沉積，使被阻擋的T細胞能夠成功突破“屏障”，并順利進入腫瘤內(nèi)部進行“殺傷”。在多種小鼠以及肺轉(zhuǎn)移瘤動物模型中，這一策略都成功增強了免疫治療的抗腫瘤效果。

團隊進一步利用機器學習，找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構(gòu)建了基于30個特征基因的準確預測免疫治療效果的模型。

該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了技術(shù)平臺。同時，新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子，有望為解決轉(zhuǎn)移瘤耐藥難題提供新策略。

來源：中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心

責任編輯：侯茜