近日，北京中醫(yī)藥大學(xué)/中科院杭州醫(yī)學(xué)研究所/北京中醫(yī)藥研究所研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Bufalin Inhibits the PI3K/AKT Pathway by Targeting GTF3C4 to Impede Breast Cancer Progression”，本研究中，研究人員通過(guò)細(xì)胞熱位移分析、藥物親和力反應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性分析和表面等離子體共振技術(shù)，證實(shí)了蟾蜍靈能夠特異性地與 GTF3C4 結(jié)合。蟾蜍靈在體內(nèi)和體外均可降低 GTF3C4 蛋白水平，通過(guò)抑制 PI3K/AKT 信號(hào)通路有效抑制乳腺癌的進(jìn)展。敲低 GTF3C4 后，PI3K/AKT 信號(hào)通路也會(huì)受到抑制，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序結(jié)果表明，蟾蜍靈可降低巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的比例，并影響細(xì)胞間受體-配體信號(hào)的強(qiáng)度。綜上所述，本研究證明了蟾蜍靈通過(guò)靶向 GTF3C4 抑制 PI3K/AKT 通路并重塑腫瘤微環(huán)境，從而阻礙乳腺癌的惡性進(jìn)展。

乳腺癌研究新進(jìn)展：為有效治療帶來(lái)新曙光

01

乳腺癌是女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病，占所有女性惡性腫瘤的 32%。盡管近年來(lái)乳腺癌患者的總體生存率和預(yù)后有所改善，但腫瘤學(xué)家在降低乳腺癌發(fā)病率、預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面仍面臨重大挑戰(zhàn)。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，在不同腫瘤之間以及單個(gè)腫瘤內(nèi)部都表現(xiàn)出顯著的形態(tài)和分子異質(zhì)性。因此，迫切需要探索新的治療策略以提高治療效果并改善患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，對(duì)乳腺癌分子機(jī)制的研究不斷深入，為新型靶向藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的見(jiàn)解。全面了解乳腺癌的生物學(xué)特征及其微環(huán)境的調(diào)節(jié)機(jī)制，不僅會(huì)增強(qiáng)現(xiàn)有治療的有效性，還可能為未來(lái)的治療開(kāi)辟新的途徑。

蟾蜍靈靶向 GTF3C4 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖

02

為了進(jìn)一步驗(yàn)證 GTF3C4 與蟾蜍靈之間的相互作用，隨后進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬分析。對(duì) GTF3C4 - 蟾蜍靈復(fù)合物系統(tǒng)進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬分析，以研究分子對(duì)接的動(dòng)態(tài)特性。研究顯示，蟾蜍靈顯著增強(qiáng)了 MDA-MB-231 和 MCF-7 細(xì)胞中 GTF3C4 蛋白的熱穩(wěn)定性，表明蟾蜍靈能夠與乳腺癌細(xì)胞中的 GTF3C4 蛋白結(jié)合。DARTS 結(jié)果表明，蟾蜍靈能夠逆轉(zhuǎn) GTF3C4 蛋白的酶促水解。通過(guò)表面等離子體共振（SPR）測(cè)定了 GTF3C4 與蟾蜍靈之間的結(jié)合親和力，測(cè)得的 KD 值為 21.10 微米。為了從功能上驗(yàn)證 GTF3C4 的致癌作用，研究人員在 MDA-MB-231 和 MCF-7 細(xì)胞中進(jìn)行了 GTF3C4 敲低實(shí)驗(yàn)。經(jīng) si-GTF3C4-1# 和 si-GTF3C4-2# 敲低 GTF3C4 后，乳腺癌細(xì)胞中 GTF3C4 的水平顯著降低。在 MDA-MB-231 和 MCF-7 細(xì)胞中進(jìn)行 GTF3C4 敲低處理后，細(xì)胞增殖速度較陰性對(duì)照（NC）組減慢。此外，隨著敲低時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用更加明顯。研究顯示，si-GTF3C4 組的 EdU 陽(yáng)性率顯著降低。相反，GTF3C4 敲低后細(xì)胞凋亡率增加。

蟾蜍靈通過(guò)靶向 GTF3C4 治療乳腺癌

結(jié)論

03

總之，本研究系統(tǒng)地描述了蟾蜍靈抑制乳腺癌的機(jī)制。研究人員提供了蟾蜍靈在體內(nèi)和體外治療乳腺癌的有效性的證據(jù)。研究表明，蟾蜍靈能夠靶向 GTF3C4 來(lái)抑制 PI3K/AKT 通路并重塑腫瘤微環(huán)境，從而阻礙乳腺癌的惡性進(jìn)展?？傮w而言，本研究探索了蟾蜍靈對(duì)抗乳腺癌的作用機(jī)制，為其潛在的治療應(yīng)用提供了有價(jià)值的見(jiàn)解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507008

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