隨著基因組學和蛋白質(zhì)組學技術(shù)的飛速發(fā)展，系統(tǒng)生物學研究迎來了新的突破。然而，對大量樣本進行快速而深入的蛋白質(zhì)組學分析，一直受限于現(xiàn)有方法在分析深度與速度之間的矛盾。

為解決這一難題，MD安德森癌癥中心蛋白質(zhì)組學與代謝組學平臺團隊近期在 Nature Communications 上發(fā)表研究，題為

High-throughput multi-organ proteomics workflow for drug efficacy and toxicity analysis

研究團隊首次將1 Th窄窗口數(shù)據(jù)非依賴采集（nDIA）與短梯度微流色譜結(jié)合,并對質(zhì)譜采集參數(shù)進行系統(tǒng)優(yōu)化，實現(xiàn)了在 1-2 分鐘液相色譜梯度下分別鑒定 6,201 和 7,466 種人類蛋白質(zhì)，蛋白鑒定速率最高可達每分鐘 6,201 種蛋白，相較于以往最先進方法提升了兩倍以上，使快速且高深度的蛋白質(zhì)組學分析在儀器端成為可能。

與此同時，研究人員設計了一套高效樣品制備流程，整合高通量組織勻漿、自動聚焦超聲（Adaptive Focused Acoustics）輔助蛋白酶切及 基于Evotip的高通量脫鹽，實現(xiàn)了 5 小時內(nèi)處理 96 個組織樣本，有效緩解了樣品制備的速率瓶頸。

作為技術(shù)應用示例，團隊選擇了 L-天冬酰胺酶（ASNase） 的系統(tǒng)藥理學進行研究。ASNase 是兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）標準治療藥物，但其在成人白血病及實體瘤中的應用受限于副作用和耐藥性。盡管 ASNase 已研究超過 50 年，其谷氨酰胺酶活性及影響敏感性和耐藥性的分子機制仍不清楚。

研究團隊對 NSG 小鼠接受 PBS、20,000 U/kg 野生型 ASNase（Spectrila?）或 20,000 U/kg ASNase Q59L 突變體（無谷氨酰胺酶活性）處理 0、1、3、5、8 天后的 13 種組織進行分析，包括脂肪組織、肺、脾、胃、腸、肝、腎、心臟、肌肉、腦和骨髓，共計 507 個樣本。研究鑒定并定量了 11,472 種蛋白質(zhì)，構(gòu)建了 ASNase 處理后多器官細胞通路失調(diào)的全景圖。分析結(jié)果顯示，ASNase 不僅影響實體組織的氨基酸代謝，還廣泛抑制抗凝物質(zhì)和膽固醇代謝，并揭示了大量組織特異性的通路異常。

總體而言，該超高速定量蛋白質(zhì)組學方法使科學家能夠在系統(tǒng)層面深入解析藥物的療效與毒性機制，為新型ASNase治療策略的開發(fā)提供了堅實基礎。研究同時表明基于 nDIA 的超高速蛋白質(zhì)組學技術(shù)在生命科學研究中的廣泛應用潛力，包括膳食干預、運動干預、環(huán)境因素及遺傳因素等系統(tǒng)生物學研究。

本研究通訊作者為時任MD 安德森癌癥中心蛋白質(zhì)組學與代謝組學平臺主任 Dr. Philip Lorenzi ；Yun Xiong（熊云）、Lin Tan和Wai-kin Chan為共同第一作者。熊云博士同時是蛋白質(zhì)組學平臺負責人（MS proteomics platform leader），負責所有蛋白質(zhì)組學客戶項目咨詢管理，儀器維護及技術(shù)開發(fā)。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69471-4

制版人： 十一

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