探索宇宙奧秘 · 理性思考

阿爾茨海默病患者逐漸失去記憶，抑郁癥患者長期情緒低落，癲癇患者突發(fā)抽搐。這些看似不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病根可能指向同一個分子開關。

中國科學院上海有機化學研究所領銜的研究團隊，首次從小鼠全腦中直接提取出天然的NMDA受體。他們不僅看清了它的完整形態(tài)，還捕獲到其工作時"大門敞開"的瞬間。這項發(fā)表于《自然》的研究，解開了困擾學界數(shù)十年的謎題。

神經(jīng)元通過突觸相互連接，形成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡。突觸傳遞強度的動態(tài)變化，稱為突觸可塑性。這正是人類學習和記憶的細胞基礎。

在這個過程中，NMDA受體扮演著核心角色。它就像一道精密的門控，控制著鈣離子進出神經(jīng)元，決定信號是增強還是減弱。

這道門開得太小，記憶無法形成。開得太大，又可能引發(fā)神經(jīng)興奮毒性，導致細胞死亡。因此，NMDA受體的功能異常，與癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥等多種疾病密切相關。

解析天然狀態(tài)下NMDA受體的亞基組成和門控機制，對于開發(fā)靶向特定亞型的治療藥物具有重要意義。

長期以來，科學界對NMDA受體的研究大多依賴體外重組表達?？茖W家將受體基因轉(zhuǎn)入細胞系，培養(yǎng)出結構整齊的受體樣本。這些方法雖然方便操控，但存在明顯缺陷。

大腦中的內(nèi)源受體，其亞基組成和構象動態(tài)遠比體外版本復雜。人工環(huán)境可能改變受體的天然構象，導致藥物篩選出現(xiàn)偏差。

如何直接從腦組織中解析內(nèi)源受體結構，成為該領域亟待突破的重要挑戰(zhàn)。

研究團隊建立了免疫親和純化技術路線。他們從小鼠全腦組織中，首次成功提取出高純度的內(nèi)源NMDA受體。這相當于在復雜的腦組織" soup "中，精準打撈出了目標分子。

研究團隊運用單分子全內(nèi)反射熒光顯微鏡和冷凍電鏡技術，對這些天然受體進行高分辨率結構解析。他們共鑒定出十種不同的組裝結構，清晰呈現(xiàn)出內(nèi)源NMDA受體豐富的構象多樣性。

這一發(fā)現(xiàn)遠超此前基于重組受體的認知。數(shù)據(jù)顯示，含GluN2A亞基的NMDA受體在小鼠全腦中占主導地位。

研究進一步揭示，GluN2A亞基的氨基末端結構域具有高度靈活性。這種靈活性正是GluN2A型受體具備快速動力學特征和獨特藥理學性質(zhì)的結構基礎。

研究團隊在內(nèi)源性GluN1-GluN2B受體中，捕獲到一個此前從未觀察到的完全開放構象。這是該領域長期追求的關鍵狀態(tài)。

結構數(shù)據(jù)顯示，受體通道門控區(qū)域的M3螺旋，在GluN1和GluN2B兩個亞基中均發(fā)生明顯的向外旋轉(zhuǎn)。這種旋轉(zhuǎn)導致離子通道孔徑顯著擴大，從而實現(xiàn)真正意義上的通道開放。

過去幾十年，學界一直在推測配體結合如何驅(qū)動受體通道完全開啟。這次研究提供了直接的結構證據(jù)，揭示了從配體結合到離子通道開放的完整門控機制。

這一發(fā)現(xiàn)解決了NMDA受體研究領域長期懸而未決的關鍵科學問題。

這項研究標志著中國科學家在神經(jīng)受體結構生物學領域取得重要突破?；仡櫄v史，NMDA受體的研究始于20世紀80年代。歐美科學家率先克隆了受體亞基，建立了體外表達體系。日本學者在電生理學研究方面貢獻卓著。

在結構解析方面，美國、德國科學家曾率先解析了多個重組NMDA受體的晶體結構。但這些研究始終未能觸及內(nèi)源受體的真實面貌。

過去十年，中國在結構生物學領域快速崛起。2017年諾貝爾化學獎授予冷凍電鏡技術后，中國迅速建成多個世界級冷凍電鏡中心。清華大學、中國科學院生物物理研究所、上海蛋白質(zhì)科學研究設施等平臺，配備了最先進的電子顯微鏡。

這些大科學裝置為解析復雜膜蛋白結構提供了關鍵支撐。中國科學家此前已解析了 GluN1-GluN2B 等多個重組受體的高分辨率結構。潘建偉團隊在量子生物學交叉領域也有布局。

這次直接從腦組織中提取內(nèi)源受體，技術要求遠高于重組蛋白表達。它標志著中國在該領域從"體外模擬"向"體內(nèi)真實"的跨越，從跟跑邁向并跑。

這一突破對神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)意義重大。現(xiàn)有靶向NMDA受體的藥物（如美金剛用于阿爾茨海默癥治療）往往副作用明顯。原因是它們無法區(qū)分不同亞型，影響范圍過大。

新研究揭示了不同亞型受體的獨特構象特征。這為開發(fā)靶向特定亞型（如特異性作用于GluN2A或GluN2B）的精準藥物奠定了結構基礎。未來藥物可能像鑰匙開特定鎖一樣，只調(diào)節(jié)病變相關的受體亞型。

目前，中國在該領域的研究已形成特色優(yōu)勢。上海有機所、上海藥物所、北大醫(yī)學部等機構，在化學生物學和藥物設計方面實力雄厚。結合結構生物學的突破，中國有望在新一代神經(jīng)精神疾病藥物研發(fā)中占據(jù)先機。

從重組到內(nèi)源，從靜態(tài)到動態(tài)，人類對大腦分子機器的理解正在進入新階段。這項研究不僅回答了基礎科學問題，更為戰(zhàn)勝神經(jīng)退行性疾病點亮了希望之光。