在細(xì)胞代謝的精密調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，酮體通常被視為能量匱乏狀態(tài)下的“ 替代燃料 ” 。然而， 2023 年 Sangkyu Lee 、 Yingming Zhao 與黃河團(tuán)隊(duì)的聯(lián)合研究揭示，酮體中的乙酰乙酸不僅是代謝中間產(chǎn)物，更可作為?；w驅(qū)動(dòng)一種新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾 ——賴氨酸乙酰乙酰化（Kacac）的發(fā)生。初步研究表明，該修飾廣泛分布于哺乳動(dòng)物組蛋白及非組蛋白上，可能在表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞代謝適應(yīng)性響應(yīng)中發(fā)揮重要作用。然而，受限于高特異性檢測(cè)工具與針對(duì)性功能研究手段的匱乏， Kacac 修飾的底物全景圖譜及其在生理與病理過程中的確切功能機(jī)制仍有待闡明。

2026 年 2 月 21 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所 / 國科大杭州高等研究院黃河團(tuán)隊(duì)在 Science Advances 雜志在線發(fā)表題為

Covalent Capture and Genetic Code Expansion Enables Chemoproteomic Profiling and Functional Characterization of Lysine Acetoacetylation

在本研究中，團(tuán)隊(duì)利用 Kacac 修飾特有的酮羰基反應(yīng)活性，設(shè)計(jì)合成了新型化學(xué)探針 Aca-Bio 。該探針通過與 Kacac 側(cè)鏈形成 pH 響應(yīng)性可逆 肟 鍵，實(shí)現(xiàn)了對(duì) Kacac 修飾肽段的高選擇性標(biāo)記、富集與可控釋放。利用該策略對(duì)禁食小鼠肝臟進(jìn)行化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，共鑒定出分布于 125 個(gè)蛋白質(zhì)上的 260 個(gè) Kacac 修飾位點(diǎn)，大幅拓展了已知 Kacac 底物譜，并揭示了該修飾在三羧酸循環(huán)、酮體生成等核心代謝通路中的顯著富集。

為深入探究特定位點(diǎn) Kacac 修飾的功能意義，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了遺傳密碼 擴(kuò)展系統(tǒng)，首次在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了 Kacac 的位點(diǎn)特異性精準(zhǔn)整合。利用該系統(tǒng)，團(tuán)隊(duì)針對(duì)酮體代謝關(guān)鍵酶 —— 羥甲戊 二酰輔酶 A 合成酶 2 （ HMGCS2 ）開展了定點(diǎn)功能研究，發(fā)現(xiàn)其第 310 位賴氨酸的高豐度 Kacac 修飾通過空間位阻效應(yīng)削弱底物結(jié)合，導(dǎo)致酶活性顯著下降。這一發(fā)現(xiàn)提示 Kacac 可能作為代謝通路中的 " 分子剎車 " 參與負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

綜上，該工作構(gòu)建了從全局性修飾發(fā)現(xiàn)到位點(diǎn)特異性功能闡釋的分子工具，為深入探索代謝物驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾在生理病理過程中的作用提供了方法支撐。

國科大杭州高等研究院助理研究員宋曉翰為本文第一作者， 中國科學(xué)院上海藥物研究所 / 國科大杭州高等研究院 黃河研究員為本文通訊作者。

圖 1 . K acac 修飾富集檢測(cè)與功能研究策略

全文鏈接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.aeb5106

制版人： 十一

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