摘要:曾經(jīng)被判定為“不治之癥”的黑色素瘤，在近十年迎來治療革命，免疫檢查點(diǎn)抑制劑分子靶向治療的問世讓晚期患者長(zhǎng)期生存成為現(xiàn)實(shí)。本文梳理了黑色素瘤主流治療手段的臨床應(yīng)用、療效與痛點(diǎn)，解析了BRAF突變、免疫耐藥等核心問題的應(yīng)對(duì)策略，同時(shí)介紹了個(gè)性化疫苗、細(xì)胞療法等新興療法的突破，也探討了不同亞型黑色素瘤的分型治療思路，為大家呈現(xiàn)黑色素瘤藥物治療的全圖景與未來方向。

一、黑色素瘤治療的十年逆襲：從絕境到曙光

黑色素瘤是惡性程度極高的皮膚癌，2011年前晚期患者5年生存率僅約6%，中位生存期不足8個(gè)月，堪稱絕癥。而隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）和靶向激酶抑制劑的應(yīng)用，這一現(xiàn)狀被徹底改寫。免疫治療讓患者中位生存期延長(zhǎng)至5-6年，聯(lián)合免疫療法更是讓10年生存率達(dá)到50%，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤從此從“必死之癥”變成了能實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解的疾病，這是腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的里程碑。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑：激活自身免疫的抗癌利器

免疫檢查點(diǎn)就像免疫系統(tǒng)的“剎車”，CTLA-4、PD-1、LAG-3等分子會(huì)抑制T細(xì)胞活性，而黑色素瘤恰恰會(huì)利用這一點(diǎn)逃避免疫攻擊（圖1，來源：cancers-18-00382.pdf）。ICIs的核心作用就是松開這些“剎車”，讓T細(xì)胞重新識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，黑色素瘤的高突變負(fù)荷也讓它對(duì)免疫治療格外敏感。

首個(gè)獲批的CTLA-4抑制劑伊匹木單抗雖實(shí)現(xiàn)了生存獲益，但有效率僅10%-15%，副作用也較明顯。后續(xù)PD-1抑制劑帕博利珠單抗、納武利尤單抗表現(xiàn)更優(yōu)，單藥有效率達(dá)30%-45%，5年生存率超40%，安全性也大幅提升。而納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的雙免疫方案，更是將有效率提至58%，中位生存期達(dá)6年，成為符合條件患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

PD-1/LAG-3聯(lián)合療法也在2022年獲批，針對(duì)T細(xì)胞耗竭的新通路，讓部分對(duì)PD-1單藥耐藥的患者也能產(chǎn)生響應(yīng)，為免疫治療拓展了新的邊界。但免疫治療并非萬能，原發(fā)性和獲得性耐藥仍是最大難題，腫瘤自身抗原呈遞缺陷、免疫抑制性微環(huán)境，都是導(dǎo)致耐藥的關(guān)鍵原因。

圖1 黑色素瘤中的免疫檢查點(diǎn)通路及黑色素瘤特異性免疫逃逸機(jī)制

該示意圖展示了腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞間的關(guān)鍵相互作用，標(biāo)注了PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性軸，以及CD28–CD80/86、OX40等共刺激信號(hào)，清晰呈現(xiàn)黑色素瘤的免疫逃逸核心機(jī)制。

三、分子靶向治療：精準(zhǔn)打擊BRAF突變的專屬武器

約20%-40%的皮膚黑色素瘤存在BRAF V600E/K突變，這一突變會(huì)持續(xù)激活MAPK通路，驅(qū)動(dòng)腫瘤瘋狂生長(zhǎng)。BRAF抑制劑單藥雖能快速縮瘤，但中位無進(jìn)展生存期僅6-7個(gè)月，耐藥來得極快。而BRAF+MEK雙靶聯(lián)合治療，能更徹底阻斷MAPK通路，將5年生存率從22%提升至34%，也成為BRAF突變患者的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。

雙靶治療也會(huì)面臨耐藥問題，腫瘤會(huì)通過NRAS突變、PI3K-AKT通路激活等方式繞開抑制，因此科研人員也在探索新方向：下一代ERK抑制劑、PI3K/CDK4/6抑制劑的三聯(lián)方案，以及BRAF抑制劑的間歇給藥策略，都在嘗試延緩耐藥。而靶向治療聯(lián)合免疫治療的組合，雖在部分試驗(yàn)中展現(xiàn)高有效率，但毒性疊加、療效不一致的問題仍需解決，僅適用于精準(zhǔn)篩選的患者。

除了BRAF，NRAS、c-KIT、NTRK等靶點(diǎn)也有相應(yīng)的探索方向，只是這些靶點(diǎn)突變率更低，尚無成熟的標(biāo)準(zhǔn)治療，仍是未被滿足的臨床需求（表1）。

表1 目前正在研究的黑色素瘤新型療法（按類別劃分：分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)分子及其他靶點(diǎn)）

分類

靶點(diǎn)

分子靶向治療

NRAS（目前以MEK抑制劑替代）、c-KIT、NTRK、VEGF

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

LAG3、TIGIT、TIM-3

其他

細(xì)胞因子治療（IL-2、IL-21、IL-15）、個(gè)性化癌癥疫苗（mRNA、多肽、DNA疫苗）、過繼性細(xì)胞治療（TILs、TCRs）、雙特異性抗體與T細(xì)胞銜接器（gp100/CD3）、溶瘤病毒（T-VEC）、PARP抑制劑、代謝和表觀遺傳靶點(diǎn)（IDO抑制劑、HDAC抑制劑）、PAI-1抑制劑

四、新興療法：解鎖黑色素瘤治療的更多可能

在免疫和靶向的基礎(chǔ)上，一系列新興療法正在快速發(fā)展，為耐藥、難治性黑色素瘤患者帶來新希望。個(gè)性化mRNA疫苗是一大亮點(diǎn)，基于患者腫瘤突變的mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗，能將高危切除后患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%-50%，目前已進(jìn)入III期試驗(yàn)，有望成為首個(gè)獲批的黑色素瘤癌癥疫苗。

過繼性細(xì)胞治療中的TIL療法，對(duì)難治性黑色素瘤的整體有效率達(dá)36%，部分患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，若獲批將成為免疫和靶向失敗后的重要選擇。雙特異性抗體如替本福司，靶向gp100抗原和CD3，讓既往療效不佳的葡萄膜黑色素瘤患者中位生存期從16.9個(gè)月延長(zhǎng)至21.7個(gè)月，實(shí)現(xiàn)了該亞型的治療突破。

溶瘤病毒T-VEC是首個(gè)獲批的實(shí)體瘤溶瘤病毒療法，能選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞并激活全身免疫，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用還能將有效率翻倍，讓“冷腫瘤”變“熱”，大幅提升免疫治療效果。此外，PARP抑制劑、PAI-1抑制劑等也在特定亞型或耐藥患者中展現(xiàn)出初步療效，為精準(zhǔn)治療添磚加瓦。

五、分型治療：黑色素瘤并非“一刀切”，亞型差異是關(guān)鍵

黑色素瘤并非單一疾病，皮膚、肢端、黏膜、葡萄膜黑色素瘤的生物學(xué)特征天差地別，治療思路也需量身定制。皮膚黑色素瘤多由紫外線誘導(dǎo)，突變負(fù)荷高，對(duì)免疫治療響應(yīng)最好，BRAF突變率也最高，免疫+靶向的選擇最豐富。

肢端和黏膜黑色素瘤突變負(fù)荷低，KIT突變更常見，對(duì)免疫治療的響應(yīng)率遠(yuǎn)低于皮膚亞型，BRAF靶向治療的適用人群也更少，目前主要依賴免疫治療聯(lián)合局部治療，或探索KIT抑制劑等小眾靶點(diǎn)。葡萄膜黑色素瘤是最特殊的亞型，幾乎無BRAF突變，對(duì)傳統(tǒng)免疫治療不敏感，替本福司的獲批成為其首個(gè)針對(duì)性療法，也讓分型治療的重要性愈發(fā)凸顯。

六、臨床實(shí)踐與未來挑戰(zhàn)：從循證到精準(zhǔn)，攻克耐藥與毒性

當(dāng)前黑色素瘤的臨床指南已形成明確的治療體系：晚期患者優(yōu)先免疫治療，BRAF突變患者可根據(jù)腫瘤負(fù)荷選擇雙靶或免疫，術(shù)后輔助治療則有PD-1抑制劑或雙靶方案可選。Biomarker是精準(zhǔn)治療的核心，BRAF突變狀態(tài)是必檢項(xiàng)目，HLA-A*02:01、ctDNA等也在特定場(chǎng)景下指導(dǎo)治療選擇，而PD-L1、TMB雖有參考價(jià)值，但暫未成為常規(guī)篩選指標(biāo)。

臨床治療仍面臨兩大核心難題：耐藥和毒性。免疫耐藥可通過聯(lián)合新靶點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒等方式解決，靶向耐藥則可嘗試間歇給藥、下一代抑制劑；而免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）、靶向治療的發(fā)熱、光敏性等副作用，需要多學(xué)科管理，也在探索劑量?jī)?yōu)化、停藥策略來平衡療效和安全性。

治療順序也尤為關(guān)鍵，BRAF突變患者先免疫后靶向的策略，能獲得更持久的生存獲益，僅在腫瘤負(fù)荷極高、急需縮瘤時(shí)才優(yōu)先靶向治療。而局部治療如手術(shù)、放療與系統(tǒng)治療的結(jié)合，也能進(jìn)一步提升療效，尤其對(duì)寡轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移患者意義重大。

七、未來展望：個(gè)性化治療成為核心，慢病管理不再遙遠(yuǎn)

黑色素瘤的治療正朝著全周期個(gè)性化管理邁進(jìn)，未來biomarker將更精準(zhǔn)，通過基因組、免疫組學(xué)特征，為患者匹配最適合的治療方案，甚至預(yù)測(cè)耐藥和毒性。新興療法的聯(lián)合也將成為主流，如PD-1+TIGIT抑制劑的聯(lián)合試驗(yàn)正在開展，個(gè)性化疫苗+免疫治療也有望成為術(shù)后輔助的新標(biāo)準(zhǔn)。

細(xì)胞療法、表觀遺傳治療、代謝靶點(diǎn)抑制劑等新方向，也在不斷挖掘黑色素瘤的治療潛力，而隨著長(zhǎng)期生存患者的增多，黑色素瘤也將逐漸成為可控制的慢性疾病，生存質(zhì)量和長(zhǎng)期毒性管理也會(huì)成為研究重點(diǎn)。從曾經(jīng)的絕癥到如今的慢病化，黑色素瘤的治療革命仍在繼續(xù)，相信隨著科研的深入，會(huì)有更多患者實(shí)現(xiàn)治愈或長(zhǎng)期帶瘤生存。

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