摘要：癌癥疫苗作為極具潛力的免疫治療手段，歷經(jīng)百年發(fā)展終于在測序技術(shù)和腫瘤微環(huán)境研究加持下迎來新突破。新抗原靶向策略成為研發(fā)核心，單藥治療效果有限的問題也因與免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合使用得到改善。本文梳理了癌癥疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀，分析了影響疫苗療效的關(guān)鍵因素，總結(jié)了新抗原疫苗的最新臨床進展，并探討了當前研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)與未來優(yōu)化方向，為癌癥疫苗的臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

一、百年求索，癌癥疫苗的發(fā)展困局

癌癥疫苗的研發(fā)最早可追溯到百年前，科利博士用滅活細菌雞尾酒誘發(fā)抗腫瘤反應(yīng)，開啟了抗癌疫苗的探索之路。其核心原理是激活抗原特異性T細胞，實現(xiàn)腫瘤的精準控制并產(chǎn)生長效免疫記憶。遺憾的是，數(shù)十年研發(fā)僅一款靶向前列腺酸性磷酸酶的sipuleucel-T獲FDA批準，且無法帶來長效臨床獲益。即便獲批的溶瘤病毒T-VEC和卡介苗BCG，也僅能帶來有限的生存獲益。反觀免疫檢查點抑制劑（ICI），雖能在部分腫瘤中實現(xiàn)完全緩解，但僅10%-15%的患者能從中獲益，二者的局限性讓聯(lián)合治療成為必然選擇。

二、療效受限的關(guān)鍵：腫瘤微環(huán)境與免疫抵抗

癌癥疫苗的作用機制依托癌癥免疫循環(huán)，樹突狀細胞攝取腫瘤抗原后激活T細胞，遷移至腫瘤微環(huán)境（TME）實現(xiàn)腫瘤殺傷。但TME中存在的調(diào)節(jié)性T細胞、髓系來源抑制細胞等免疫抑制細胞，會直接削弱疫苗的免疫激活效果。不僅如此，腫瘤還會通過MHC-I下調(diào)、抗原加工通路破壞、免疫編輯等方式產(chǎn)生免疫抵抗，部分腫瘤細胞還會丟失高免疫原性抗原，讓疫苗靶向失去靶點。而佐劑的合理選擇能有效提升抗原免疫原性，繞開免疫耐受，這也成為疫苗研發(fā)的重要考量因素。

三、疫苗靶向抗原的選擇：從共享抗原到個性化新抗原

腫瘤抗原是癌癥疫苗的核心靶點，主要分為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、腫瘤特異性抗原（TSA）和病毒抗原。TAA作為未突變的自身蛋白，因在正常細胞中少量表達易引發(fā)脫靶毒性，且受胸腺中樞耐受限制，臨床效果不佳，MAGE-A3疫苗的三期臨床試驗失敗就是典型案例。而新抗原作為TSA的核心類型，由腫瘤體細胞突變產(chǎn)生，僅在腫瘤細胞表達且無中樞耐受，成為下一代癌癥疫苗的理想靶點。目前臨床研究仍以TAA為主，但新抗原靶向疫苗的占比正快速提升（圖1）。

注：太陽圖展示了北美和歐洲正在進行及已完成的疫苗臨床試驗，內(nèi)層為年份，中層為靶抗原類型，外層為疫苗類型

四、新抗原疫苗的臨床突破：多平臺齊頭并進多肽類個性化新抗原疫苗

2014-2016年啟動的多肽新抗原疫苗臨床研究，已證實其在黑色素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤等多種實體瘤中的安全性和免疫原性。PGV001疫苗能同時激活T細胞和B細胞免疫，膠質(zhì)母細胞瘤患者聯(lián)用該疫苗后，90%出現(xiàn)疫苗誘導(dǎo)的T細胞反應(yīng)，且免疫應(yīng)答與生存期改善相關(guān)。與ICI聯(lián)合時，多肽疫苗還能觸發(fā)表位擴散，激活非疫苗靶向的新抗原免疫反應(yīng)，9名腎癌患者聯(lián)用后36個月無復(fù)發(fā)，展現(xiàn)出長效獲益潛力。

核酸類個性化新抗原疫苗

為解決多肽疫苗MHC-I提呈效率低的問題，mRNA/DNA疫苗應(yīng)運而生，能實現(xiàn)抗原胞內(nèi)表達，大幅提升CD8+T細胞激活效率。早在新冠疫情前，mRNA新抗原疫苗就已在黑色素瘤中證實有效性，而autogene cevumeran聯(lián)用阿替利珠單抗治療胰腺癌，讓50%患者產(chǎn)生強效CD8+T細胞反應(yīng)，且應(yīng)答強度與無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)。mRNA-4157聯(lián)用帕博利珠單抗的隨機二期試驗，更是首次為新抗原疫苗聯(lián)合ICI提供了統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，顯著提升黑色素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存率。DNA疫苗雖也能誘導(dǎo)新抗原特異性免疫，但CD8+T細胞偏向性仍需驗證。

共享新抗原疫苗：兼顧個性化與可及性

個性化新抗原疫苗存在研發(fā)周期長、成本高的問題，共享新抗原疫苗成為破局方向，其靶向KRAS、TP53等高頻驅(qū)動突變，能實現(xiàn)通用化生產(chǎn)。靶向mKRAS的兩親物疫苗，在胰腺癌和結(jié)直腸癌患者中誘導(dǎo)了強效的T細胞反應(yīng)，且強應(yīng)答患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期顯著延長。但多表位疫苗存在免疫優(yōu)勢問題，部分抗原會壓制其他抗原的免疫應(yīng)答，通過增加抗原載量可有效改善這一問題，為后續(xù)研發(fā)提供了新思路。

目前全球已有多款新抗原疫苗進入臨床研究，涵蓋多肽、核酸、細胞、病毒等多種平臺，且多與ICI、化療等聯(lián)合使用，覆蓋胰腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤（表1）。

表1 正在進行的新抗原疫苗臨床試驗匯總

抗原類型

疫苗類型

靶向新抗原

聯(lián)合方案

疾病類型

入組人數(shù)

試驗編號

共享新抗原

多肽

mKRAS

納武利尤單抗+伊匹木單抗

結(jié)直腸/胰腺癌

30

NCT04117087

共享新抗原

病毒

未公開

伊匹木單抗

骨髓增殖性腫瘤

60

NCT05444530

個性化新抗原

RNA

個體化私有突變

阿替利珠單抗+化療

胰腺癌

20

NCT04161755

個性化新抗原

多肽

個體化私有突變

帕博利珠單抗

局部晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤

36

NCT05269381

個性化新抗原

細胞

個體化私有突變

納武利尤單抗+標準化療

胰腺腺癌

12

NCT04627246

注：表中為部分代表性試驗，其余試驗詳見原文，除標注外均為1/2期臨床試驗

五、研發(fā)路上的攔路虎：新抗原疫苗的核心挑戰(zhàn)

新抗原疫苗雖前景廣闊，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。新抗原的表達水平普遍偏低，低突變負荷腫瘤還存在靶點匱乏問題，即便能篩選出靶點，從腫瘤測序到疫苗制備也需6-12周，難以滿足快速進展患者的治療需求。此外，多肽疫苗存在CD4+T細胞偏向性，核酸疫苗的遞送效率仍有提升空間，而共享新抗原疫苗的免疫優(yōu)勢問題，也讓多表位疫苗的設(shè)計難度大幅增加。為解決這些問題，臨床中已嘗試TAA與新抗原疫苗序貫使用，在個性化疫苗制備期間為患者提供臨時治療，且初步證實了可行性。

六、破局未來：優(yōu)化癌癥疫苗的核心策略

想要進一步提升癌癥疫苗的療效，需從多個維度進行優(yōu)化?？乖A(yù)測方面，現(xiàn)有算法仍存在局限，需整合DNA和RNA測序數(shù)據(jù)，結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)和濕實驗驗證，提升預(yù)測準確性?？乖x擇上，可拓展隱蔽抗原、TEIPP抗原等新型靶點，挖掘剪接變體、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒等產(chǎn)生的共享新抗原，豐富靶點庫。治療時機上，新輔助治療能利用完整腫瘤觸發(fā)表位擴散，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，比輔助治療更具潛力。聯(lián)合治療需注重給藥順序，避免ICI提前使用導(dǎo)致的T細胞功能異常，同時可聯(lián)用化療、放療、抗血管生成藥物等，進一步重塑腫瘤微環(huán)境。此外，還需建立標準化的免疫分析方法，開發(fā)ctDNA等無創(chuàng)生物標志物，實現(xiàn)疫苗療效的精準監(jiān)測。

七、總結(jié)與展望

測序技術(shù)和抗原設(shè)計的進步，讓癌癥疫苗從研發(fā)空想逐步走向臨床管線，新抗原疫苗更是在胰腺癌等ICI耐藥腫瘤中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。但目前多數(shù)研究仍處于早期階段，缺乏大型隨機對照試驗的驗證，疫苗的最佳抗原數(shù)量、給藥劑量等關(guān)鍵問題仍未明確。未來的研究需聚焦早期腫瘤，采用TAA與新抗原結(jié)合的混合策略，開展更多高質(zhì)量的臨床試驗，同時深入解析腫瘤微環(huán)境的免疫抵抗機制，推動癌癥疫苗融入腫瘤標準治療，讓這一百年研發(fā)的免疫治療手段，真正為癌癥患者帶來長效獲益。

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