202 6 年 2 月 23 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院 高志華教授團(tuán)隊 在 Neuron 在線發(fā)表題為More than microglial depletion：PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction的研究論文。該研究 首次揭示，廣泛用于清除小膠質(zhì)細(xì)胞的CSF1R抑制劑PLX5622，除作用于中樞外，還可直接激活肝臟內(nèi)的組成型雄甾烷受體CAR（ Constitutive Androstane Receptor ） ，顯著增強(qiáng)麻醉劑及成癮藥物的代謝，從而影響麻醉敏感性與成癮表型。這一發(fā)現(xiàn)提示，既往基于PLX5622 揭示 的小膠質(zhì)細(xì)胞功能需重新審視 。

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中的主要免疫細(xì)胞， 在維持穩(wěn)態(tài)和調(diào)控神經(jīng)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動、調(diào)控突觸可塑性以及影響神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病。 藥理性抑制CSF1R以清除小膠質(zhì)細(xì)胞 ，是探索其功能并支持其在神經(jīng)退行性疾病治療中進(jìn)行替代療法的重要方法。 其中PLX5622因特異性高、口服有效且可透過血腦屏障，被廣泛用于多種神經(jīng)疾病和行為研究 ，并揭示小膠質(zhì)細(xì)胞一系列出乎意料的功能 。這些效應(yīng)通常被解釋為由于特異性抑制CSF1R導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭所致 ， 然而其潛在脫靶效應(yīng)一直缺乏系統(tǒng)評估。

研究團(tuán)隊基于課題組前期發(fā)現(xiàn)的PLX5622清除小膠質(zhì)細(xì)胞可以加速小鼠從麻醉中快速蘇醒（ Cao et al., Current Biology , 2023 ）的基礎(chǔ)上在進(jìn)一步探究意外發(fā)現(xiàn)，使用PLX5622處理并不影響異氟烷/七氟烷等吸入式麻醉劑誘導(dǎo)的翻正反射喪失和恢復(fù)時間， 卻顯著縮短注射類麻醉劑的麻醉時長 。

為何同樣都是激活GABA A 受體的麻醉劑（戊巴比妥鈉/異氟烷），PLX5622處理組小鼠會有截然不同的表現(xiàn)？因為注射類麻醉劑與吸入式麻醉劑的最大區(qū)別在于：注射類麻醉劑需要經(jīng)肝臟代謝排出，而吸入式麻醉劑僅需呼吸排出而不需要經(jīng)肝臟代謝。研究人員通過質(zhì)譜檢測，發(fā)現(xiàn)PLX5622處理能夠顯著加速戊巴比妥鈉的代謝速率； 而通過遺傳手段清除小膠質(zhì)細(xì)胞并不產(chǎn)生類似效應(yīng) ，這些結(jié)果說明PLX5622處理會增強(qiáng)肝臟對于戊巴比妥鈉的藥物代謝，而與小膠質(zhì)細(xì)胞清除無關(guān)。

肝臟細(xì)胞色素 P450 （ CYP ） 酶在藥物代謝中起關(guān)鍵作用。 研究人員 發(fā)現(xiàn)PLX5622 處理 后肝臟 的 麻醉藥物主要代謝酶（CYP2B10、2C37和3A11 ） 顯著升高 ，其中Cyp2b10升高超過7000倍 。 如果用藥物 阻斷Cyp2b10的活性， 則能 很大程度上消除PLX5622處理后戊巴比妥麻醉引起的早期蘇醒。 以上數(shù)據(jù) 表明，PLX5622處理主要通過誘導(dǎo)Cyp2b10活性來加速 注射類麻醉劑誘導(dǎo)的 麻醉蘇醒 ，而非小膠質(zhì)細(xì)胞清除 。

為系統(tǒng)性探究PLX5622對肝臟代謝的具體影響，研究人員對PLX5622處理后的肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)異生性 代謝三個階段（氧化 、 結(jié)合 、 轉(zhuǎn)運(yùn)） 涉及的酶均顯著上調(diào)。 外源性物質(zhì)的代謝主要受兩種肝臟外源性物質(zhì)感受器—CAR（ NR1I3 ）和孕烷X受體（PXR， NR1I2 ）調(diào)控 ， Cyp2b10主要由CAR而非PXR誘導(dǎo)。 研究人員通過分子對接和 表面等離子共振 等技術(shù)，證明PLX5622與CAR結(jié)合，激活外源性藥物代謝系統(tǒng)。CAR敲除幾乎可以完全消除PLX5622誘導(dǎo)的肝臟代謝激活，同時恢復(fù)PLX5622處理后的麻醉維持時間。

肝臟酶的激活 對 外源性 物質(zhì)的代謝具有深遠(yuǎn)影響。作為一種 強(qiáng)效的 CAR 激動劑 ，PLX5622對 外源性 物質(zhì)代謝 可能具有廣泛的影響 。 早期多項研究使用PLX5622清除小膠質(zhì)細(xì)胞后構(gòu)建藥物成癮模型，觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞缺失大幅緩解成癮及戒斷表現(xiàn)。研究人員基于測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)尼古丁、可卡因、酒精等代謝通路均被PLX5622處理激活，而且。PLX5622處理也能加速尼古丁的代謝和轉(zhuǎn)換，緩解戒斷焦慮行為，但 條件性敲除CSF1R 后致小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏的 小鼠（ Cx3Cr1 CreER/ +::CSF1R fl/fl 小鼠 ）卻并不緩解戒斷焦慮行為，提示PLX5622處理后會影響藥物成癮與戒斷行為。

該研究首次發(fā)現(xiàn)常用的小膠質(zhì)細(xì)胞藥理清除工具PLX5622具有雙重作用：除了抑制CSF1R外，它還能特異性激活肝臟CAR依賴的代謝系統(tǒng)（圖1）。 該發(fā)現(xiàn)對大量 僅 使用PLX5622 剖析 小膠質(zhì)細(xì)胞功能的研究具有重要警示意義 。

圖 1 . PLX5622在 中樞和外周系統(tǒng)的雙重作用

浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院 /良渚實驗室/附屬第二醫(yī)院 高志華教授為本文通訊作者； 浙江大學(xué) 曹克磊博士為第一作者， 程旺碩士 為共同第一作者，此外 邱禮耀、袁瑩、王澤璽、趙予晴 等也在其中做出重要貢獻(xiàn)。研究工作得到浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院 段樹民院士 、馬歡教授 ，浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院吳志英教授、浙江大學(xué)藥學(xué)院侯廷軍教授、浙江大學(xué)生研院葉存奇教授、 杭州城市大學(xué)曾玲暉教授等合作者的大力支持。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)01001-3

制版人： 十一

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