禽流感、非典、艾滋病……這些令人“聞風(fēng)喪膽”的傳染病，其源頭往往可追溯至禽類、蝙蝠、猴子等動物——病毒從它們身上跨越物種屏障，迅速傳向人類。這類疾病的可怕之處在于，它們總在人類毫無防備的時候突然來襲，既沒有明顯征兆，也總是狡黠地變換傳播方式。

因此，對于當(dāng)前的傳染病防治來說，如何精準(zhǔn)預(yù)測，是領(lǐng)域內(nèi)急需的變革性突破。

北京時間2月27日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所所長于曉方教授團(tuán)隊，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表研究論文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier”，系統(tǒng)揭示了人體先天免疫系統(tǒng)中一條關(guān)鍵防御通路，在限制禽源流感病毒跨物種傳播中的重要作用，不僅推進(jìn)了病毒感染與跨物種傳播防控研究，也為腫瘤免疫和自身免疫疾病相關(guān)機(jī)制研究提供了全新工具。

從左到右依次為：胡贏、于曉方、葉潤鑫、王松狄

浙大二院2023級博士研究生葉潤鑫、浙江大學(xué)腫瘤研究所王松狄、浙大二院放療科住院醫(yī)師胡贏為本文共同第一作者。于曉方、吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院教授魏偉為本文共同通訊作者。

機(jī)體如何“拉響免疫警報”

回顧歷史，多次流感大流行都與禽源甲型流感病毒有關(guān)，它也因此被認(rèn)為是潛在的全球公共衛(wèi)生威脅之一。

“我和傳染病打了一輩子交道，它們都是非常聰明的生物，還有很多生存‘智慧’是人類沒有破解的?！庇跁苑椒窒?，禽流感病毒雖然能跨越物種的阻隔侵入人體，但在人類百萬年進(jìn)化得來的先天免疫屏障防御之下，病毒在人源細(xì)胞中的復(fù)制能力受到了明顯限制，繁殖能力被削弱。

那在遇到病毒時，人體免疫的第一道“警報”是如何響應(yīng)的？

在免疫學(xué)和腫瘤學(xué)的研究領(lǐng)域，1986年發(fā)現(xiàn)的NF-κB和2013年發(fā)現(xiàn)的cGAS-STING兩條信號通路一直是研究熱點(diǎn)。其中，cGAS-STING信號通路是天然免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的DNA“識別器”，負(fù)責(zé)鑒別胞內(nèi)的異常DNA，參與到多種免疫反應(yīng)中。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING在流感病毒感染過程中可被激活，并通過NF-κB信號通路抑制病毒復(fù)制，構(gòu)成人類抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

通過構(gòu)建并系統(tǒng)篩選cGAS-STING點(diǎn)突變體庫，研究團(tuán)隊首次鑒定出cGAS-STING蛋白中一個重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是開啟NF-κB信號通路的“開關(guān)”——第90位氨基酸（Gly90）。當(dāng)發(fā)生G90A突變后，cGAS-STING激活NF-κB并發(fā)揮抗病毒作用的能力明顯受損，證明了

STING-NF-κB-NSGs：宿主細(xì)胞抵御甲型流感病毒的防線

“STING G90與NF-κB信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子結(jié)合，成為連接cGAS-STING和NF-κB兩條通路之間的‘橋梁’?！庇跁苑秸f，團(tuán)隊也在人體呼吸道原代細(xì)胞及點(diǎn)突變動物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了STING-NF-κB對于禽流感的限制作用。

免疫系統(tǒng)的天然屏障

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊比較了野生型cGAS-STING與G90A突變體所誘導(dǎo)的基因表達(dá)差異，繼而鑒定出一類由NF-κB調(diào)控、但不同于傳統(tǒng)干擾素刺激基因（ISGs）的抗病毒效應(yīng)分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

于曉方指導(dǎo)博士生解析免疫印跡結(jié)果

進(jìn)一步的研究顯示，GADD34在人體呼吸系統(tǒng)中高度表達(dá)，能夠通過抑制流感病毒聚合酶活性限制病毒復(fù)制，且這一抗病毒作用不依賴其經(jīng)典的磷酸酶功能，揭示了其在先天免疫防御中的全新角色。

自NF-κB通路被發(fā)現(xiàn)至今已四十年，如今，GADD34的成果解析為這條經(jīng)典通路拓寬了全新的研究維度?！拔覀儓F(tuán)隊之所以始終將NF-κB通路作為研究重點(diǎn)，因?yàn)樗俏覀冊诎滩⊙芯款I(lǐng)域的‘老朋友’了。多年來，我們圍繞它研究VPX等病毒蛋白的作用機(jī)制，對其調(diào)控規(guī)律有著長期且深入的研究?！庇跁苑秸f。

突變造就的跨物種傳播力

既然，人體內(nèi)多重防御屏障能夠保護(hù)機(jī)體不輕易被感染，那狡猾的病毒是鉆了哪個漏洞，實(shí)現(xiàn)由動物向人的跨物種傳播？

STING限制禽類位點(diǎn)攜帶病毒的復(fù)制

后續(xù)研究揭示了流感病毒應(yīng)對人體免疫屏障的進(jìn)化策略：M1蛋白第115位氨基酸是由纈氨酸（Val）向異亮氨酸（Ile）的進(jìn)化突變，這一突變顯著增強(qiáng)了病毒對人源cGAS-STING通路，尤其是STING G90A的拮抗能力，從而提高其在人體細(xì)胞中的復(fù)制適應(yīng)性。

STING-NF-κB-NSGs：宿主細(xì)胞抵御甲型流感病毒的防線

依托浙江大學(xué)腫瘤研究所及浙大二院的臨床科研平臺，于曉方團(tuán)隊將腫瘤學(xué)研究與感染性疾病防控緊密結(jié)合。該研究成果不僅加深了對人類先天免疫系統(tǒng)在阻斷禽流感跨物種傳播中作用機(jī)制的認(rèn)識，為流感大流行風(fēng)險監(jiān)測和防控策略提供了重要理論依據(jù)。NSGs的廣譜抗病毒潛力，在腫瘤免疫，自身免疫病，神經(jīng)性疾病中的功能是值得期待的科學(xué)研究方向。

（文 查蒙）