一個(gè)困擾科學(xué)界百年的問(wèn)題

1900年代，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)奠基人、諾貝爾獎(jiǎng)得主圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾曾提出一個(gè)影響深遠(yuǎn)的觀(guān)點(diǎn)：人類(lèi)大腦在出生后就無(wú)法再產(chǎn)生新的神經(jīng)元。這一"神經(jīng)發(fā)生終止論"統(tǒng)治了神經(jīng)科學(xué)界近一個(gè)世紀(jì)。

后來(lái)的研究逐步推翻了這一論斷——科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)嬰幼兒的大腦確實(shí)還在持續(xù)產(chǎn)生新神經(jīng)元。但成年人的大腦，尤其是掌管記憶的核心區(qū)域海馬體，是否還保有這種"再生"能力？這個(gè)問(wèn)題在過(guò)去幾十年里引發(fā)了神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域最激烈的爭(zhēng)論之一。

2026年2月25日，一項(xiàng)發(fā)表在《Nature》上的重磅研究為這場(chǎng)爭(zhēng)論畫(huà)上了清晰的句號(hào)。伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)迄今為止最全面的單細(xì)胞多組學(xué)分析，不僅證實(shí)了成年人大腦確實(shí)存在神經(jīng)發(fā)生，更揭示了為什么有些人能在80歲高齡仍保持50歲般的敏銳記憶力，而有些人卻在衰老中逐漸失去認(rèn)知能力。

研究方法：前所未有的精度

研究團(tuán)隊(duì)收集了來(lái)自五個(gè)不同人群隊(duì)列的大腦海馬體樣本，包括：

• 年輕成人（20-40歲）：認(rèn)知完好的基準(zhǔn)群體

• 健康老人：年齡增長(zhǎng)但無(wú)認(rèn)知障礙

• 超級(jí)老人：80歲以上但情節(jié)記憶測(cè)試表現(xiàn)與50-59歲人群相當(dāng)甚至更優(yōu)

• 臨床前病變個(gè)體：有早期病理跡象，可能處于從健康老齡化向阿爾茨海默病過(guò)渡階段

• 阿爾茨海默病患者：已確診患者

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些樣本中的近36萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核同步進(jìn)行了單細(xì)胞核RNA測(cè)序和單細(xì)胞核ATAC測(cè)序。前者揭示每個(gè)細(xì)胞正在表達(dá)哪些基因，后者則揭示其染色質(zhì)可及性——即基因組中哪些區(qū)域是"開(kāi)放"并準(zhǔn)備好被激活的。這種"多組學(xué)"策略讓研究者能同時(shí)窺見(jiàn)基因表達(dá)的"結(jié)果"和其潛在的調(diào)控"開(kāi)關(guān)"。

發(fā)現(xiàn)一：成年人大腦確實(shí)存在神經(jīng)發(fā)生

通過(guò)對(duì)年輕成人樣本的深入分析，研究團(tuán)隊(duì)成功在海馬體中識(shí)別出了神經(jīng)發(fā)生過(guò)程的完整鏈條：從神經(jīng)干細(xì)胞，到神經(jīng)母細(xì)胞，再到未成熟顆粒神經(jīng)元，最終成熟為顆粒神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)清晰地支持了成人海馬體中存在發(fā)育軌跡的觀(guān)點(diǎn)。

更重要的是，研究首次系統(tǒng)繪制了調(diào)控成人神經(jīng)發(fā)生的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)發(fā)生軌跡的不同階段，主導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子截然不同：神經(jīng)干細(xì)胞中，調(diào)控因子主要維持干細(xì)胞特性；而在未成熟神經(jīng)元中，主導(dǎo)因子則轉(zhuǎn)向調(diào)控神經(jīng)元分化、成熟及突觸功能。這表明神經(jīng)發(fā)生是一個(gè)受到精密、動(dòng)態(tài)編程的生物學(xué)過(guò)程，而非簡(jiǎn)單的"細(xì)胞分裂"。

發(fā)現(xiàn)二：阿爾茨海默病的"堵塞"生產(chǎn)線(xiàn)

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)比較不同認(rèn)知狀態(tài)的人群時(shí)，一幅令人擔(dān)憂(yōu)的圖景浮現(xiàn)出來(lái)：神經(jīng)發(fā)生紊亂在疾病早期就已發(fā)生。

一個(gè)看似矛盾的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量顯著增加了。這聽(tīng)起來(lái)像是大腦在努力自我修復(fù)，但進(jìn)一步分析揭示了問(wèn)題的本質(zhì)——盡管"原料"增加了，下游的神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元的平均數(shù)量卻顯著減少，尤其在阿爾茨海默病患者中更為明顯。

這表明，神經(jīng)發(fā)生的過(guò)程在早期階段就出現(xiàn)了"堵塞"：新的神經(jīng)元無(wú)法順利產(chǎn)生和成熟。就像一條生產(chǎn)線(xiàn)，原材料堆積在起點(diǎn)，但產(chǎn)品卻無(wú)法出廠(chǎng)。

另一個(gè)顛覆性發(fā)現(xiàn)是：與年齡和診斷相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生改變，更多地體現(xiàn)在染色質(zhì)可及性的變化上，而非基因表達(dá)的變化。在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，阿爾茨海默病患者有大量染色質(zhì)區(qū)域的可及性發(fā)生了改變。這意味著，在阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，表觀(guān)遺傳層面的"編程"錯(cuò)誤可能先于基因表達(dá)的顯著變化，是更早期、更根本的分子特征。

研究團(tuán)隊(duì)還識(shí)別出了一系列在臨床前病變個(gè)體中就特異性下調(diào)的染色質(zhì)可及性區(qū)域，這些區(qū)域關(guān)聯(lián)的基因功能大多與維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。這提示我們，阿爾茨海默病的干預(yù)窗口可能比此前認(rèn)為的更早。

發(fā)現(xiàn)三：超級(jí)老人的"韌性密碼"

與阿爾茨海默病患者形成鮮明對(duì)比的，是"超級(jí)老人"群體。他們的海馬體展現(xiàn)出了一幅獨(dú)特的神經(jīng)發(fā)生圖景。

分析顯示，超級(jí)老人的海馬體中未成熟神經(jīng)元的數(shù)量顯著高于其他組，神經(jīng)母細(xì)胞的數(shù)量也顯著多于阿爾茨海默病患者。這種獨(dú)特的細(xì)胞特征，主要?dú)w因于其染色質(zhì)可及性的特殊模式。

研究團(tuán)隊(duì)定義了一個(gè)"韌性評(píng)分"，用于識(shí)別那些在年輕成人、健康老人和超級(jí)老人中保持穩(wěn)定，卻在阿爾茨海默病患者中大幅下調(diào)的基因和染色質(zhì)區(qū)域。在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，一個(gè)清晰的"韌性特征"顯現(xiàn)出來(lái)：超級(jí)老人的大腦通過(guò)維持一套穩(wěn)定的、利于神經(jīng)發(fā)生的表觀(guān)遺傳和基因表達(dá)程序，來(lái)抵抗年齡和病理帶來(lái)的認(rèn)知衰退。

具體而言，超級(jí)老人的神經(jīng)發(fā)生網(wǎng)絡(luò)兼具"年輕化"特征和獨(dú)特適應(yīng)性調(diào)整。他們不僅保留了年輕人群的核心激活因子，還發(fā)展出特異性的調(diào)控因子，形成獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄調(diào)控平衡。這種分子層面的"彈性"，構(gòu)成了他們認(rèn)知韌性的生物學(xué)基礎(chǔ)。

發(fā)現(xiàn)四：細(xì)胞間的"對(duì)話(huà)"決定認(rèn)知命運(yùn)

研究還探索了海馬體中不同細(xì)胞類(lèi)型的相互作用如何影響認(rèn)知結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CA1神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，存在著區(qū)分健康老齡化與病理性老齡化路徑的關(guān)鍵信號(hào)。

在超級(jí)老人和健康老人中，與突觸粘附和谷氨酸能通訊相關(guān)的通路得到增強(qiáng)，這有利于神經(jīng)元之間的高效交流。而在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，這些通路的相互作用顯著減弱。

這表明，維持興奮性突觸的完整性，是健康老齡化的一個(gè)標(biāo)志。細(xì)胞間信號(hào)傳遞的完整性，可能是認(rèn)知健康的關(guān)鍵保障。當(dāng)這種"對(duì)話(huà)"被破壞時(shí)，認(rèn)知衰退便隨之而來(lái)。

意義與展望：從理解到干預(yù)

這項(xiàng)研究通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，為理解人類(lèi)海馬體神經(jīng)發(fā)生提供了前所未有的分子細(xì)節(jié)。它確立了神經(jīng)發(fā)生作為認(rèn)知功能關(guān)鍵支柱的地位，揭示了其在阿爾茨海默病極早期就發(fā)生的、以表觀(guān)遺傳紊亂為特征的進(jìn)行性失調(diào)。

更重要的是，研究為"超級(jí)老人"的認(rèn)知韌性提供了潛在的分子解釋?zhuān)⒅赋隽撕ｑR體內(nèi)特定細(xì)胞類(lèi)型間通訊的重要性。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)大腦衰老與相關(guān)疾病機(jī)制的理解，更為未來(lái)開(kāi)發(fā)旨在延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退的靶向療法提供了全新的路線(xiàn)圖。

研究識(shí)別的早期表觀(guān)遺傳變化、特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及細(xì)胞互作通路，都可能成為干預(yù)靶點(diǎn)。想象一下，如果我們能夠通過(guò)調(diào)控特定的轉(zhuǎn)錄因子或表觀(guān)遺傳標(biāo)記，重啟阿爾茨海默病患者"堵塞"的神經(jīng)發(fā)生生產(chǎn)線(xiàn)，或者增強(qiáng)普通人衰老過(guò)程中的"韌性特征"，將會(huì)為無(wú)數(shù)家庭帶來(lái)希望。

當(dāng)然，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還有漫長(zhǎng)的路要走。但這項(xiàng)研究無(wú)疑為我們指明了一個(gè)方向：認(rèn)知衰老并非不可改變的命運(yùn)，理解其分子機(jī)制，就是干預(yù)的第一步。

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