如果告訴你，你現(xiàn)在的體質(zhì)，甚至你未來(lái)孩子的健康，可能取決于你太姥姥生孩子時(shí)的年齡，會(huì)不會(huì)覺(jué)得很神奇？

這其實(shí)就是生物學(xué)上的“跨代遺傳效應(yīng)”，我們常以為衰老會(huì)隨個(gè)體生命的終結(jié)而消逝，但實(shí)際上，衰老的“副作用”，比我們想象的更持久。

近期，《Aging Cell》上的一項(xiàng)研究就實(shí)錘了這一點(diǎn)：衰老引發(fā)的代謝失衡不僅會(huì)遺傳給下一代，甚至能隔代遺傳，一直影響到曾孫輩的健康底色[1]。

衰老卵子患上了“脂肪肝”？

研究人員在顯微鏡下觀(guān)察小鼠卵子，發(fā)現(xiàn)相較于年輕小鼠卵子來(lái)說(shuō)，高齡小鼠卵子里堆積了大量脂滴，且脂滴尺寸更大，大多聚集在細(xì)胞膜和細(xì)胞核附近。

圖注：高齡小鼠的卵子里堆積大量脂滴（紅色LDs：脂滴；紫色LDs+：大尺寸脂滴）。

這些脂滴從何而來(lái)？答案指向氧化應(yīng)激。衰老使卵母細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧，它們與脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，形成受損脂質(zhì)及活性氧損傷產(chǎn)生的有毒副產(chǎn)物，進(jìn)而破壞細(xì)胞膜、損傷線(xiàn)粒體、干擾細(xì)胞正常代謝。

細(xì)胞為了自保，會(huì)將受損脂質(zhì)及有毒副產(chǎn)物封存在囊泡里，也就是顯微鏡下看到的脂滴。這是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的一種自保方式，但也會(huì)形成惡性循環(huán)：氧化應(yīng)激催生受損脂質(zhì)，細(xì)胞為自保囤積脂滴，囤積過(guò)程又會(huì)讓脂質(zhì)代謝失衡，反過(guò)來(lái)加劇氧化損傷。

就像肝臟代謝不動(dòng)脂肪會(huì)得脂肪肝一樣，高齡小鼠的卵子，也正因脂代謝失衡陷入了一場(chǎng)代謝危機(jī)。

年輕子宮能否拯救衰老卵子？

這個(gè)身處代謝危機(jī)的卵子，如果成功受精、發(fā)育成胎兒，會(huì)怎么樣？衰老印記會(huì)影響下一代嗎？

研究人員讓高齡母鼠自然受孕后發(fā)現(xiàn)，它們的后代在胚胎階段就出現(xiàn)發(fā)育問(wèn)題：胚胎第19天的胎兒體重偏輕，胎盤(pán)卻偏大，胎兒與胎盤(pán)的重量比下降，說(shuō)明胎盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)交換效率低下，胎兒的宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供給不足，發(fā)育受阻。

圖注：高齡母鼠的后代胎兒發(fā)育受阻。

而且，這些胎兒的肝臟和大腦中，兩種形式的谷胱甘肽（GSH和GSSG，細(xì)胞主要的抗氧化物質(zhì)）水平都明顯升高，GSSG（氧化型）與GSH（還原型）的比值略有增加。意味著這些部位正在承受氧化壓力，細(xì)胞被迫調(diào)動(dòng)抗氧化系統(tǒng)應(yīng)對(duì)。還沒(méi)出生的胎兒，在娘胎里就開(kāi)始“救火”了

圖注：高齡母鼠的后代在出生前就已承受氧化壓力（NP YMA：年輕母鼠自然受孕的后代；NP AMA F1：高齡母鼠自然受孕的后代）。

但怎么確定這些傷害都是卵子帶來(lái)的呢？高齡與年輕母體差的可不只是卵子，子宮環(huán)境、激素水平、代謝狀態(tài)都不同。胎兒在母體里發(fā)育的這段時(shí)間，會(huì)不會(huì)是被這些因素影響了？

為了確定真正原因，研究團(tuán)隊(duì)將高齡母鼠的受精卵移植到年輕母鼠子宮中孕育。然而即便有年輕子宮的加持，胎兒肝臟和大腦中的GSH及GSSG水平依然升高，且大腦重量減少，腦發(fā)育受到影響。

圖注：即使移植到年輕子宮，高齡母鼠來(lái)源的胎兒大腦重量仍明顯減少。

這就實(shí)錘了卵子就是罪魁禍?zhǔn)?，衰老的代謝印記在受精那一刻就已被寫(xiě)進(jìn)胚胎，年輕子宮能彌補(bǔ)胎盤(pán)發(fā)育、胚胎存活的部分問(wèn)題，卻無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)傷害。

衰老的記憶能傳多遠(yuǎn)？

這個(gè)被寫(xiě)進(jìn)胚胎的衰老印記，會(huì)不會(huì)繼續(xù)往下傳？傳到第三代、第四代？

研究人員一路追蹤：以高齡母鼠為初代（F0），觀(guān)察其第一代（F1）、第二代（F2），直至第三代后代（F3）。值得注意的是，F(xiàn)1和F2代小鼠均在年輕階段完成生育，按理說(shuō)來(lái)自F0代的衰老影響，應(yīng)該被稀釋的差不多了吧？

但F3代年輕小鼠的卵子（這些小鼠未直接接觸過(guò)高齡環(huán)境），卻重現(xiàn)了F0代（高齡生育小鼠）的卵子特征：出現(xiàn)了脂滴異常堆積。

圖注：F3代卵子重現(xiàn)F0代的脂滴堆積（Fingerprint：指紋區(qū)，反映卵子內(nèi)整體代謝物的總量和組成差異；Lipids：脂質(zhì)區(qū)，反映卵子內(nèi)總脂質(zhì)含量）。

不止脂滴，代謝模式也被復(fù)刻。F0代和F3代小鼠卵子中，視黃醇、視黃醛、視黃酸這三種調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化磷酸化的關(guān)鍵物質(zhì)水平，均顯著高于年輕對(duì)照組。而且這三種物質(zhì)，在年輕小鼠卵子里本無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，而在F0和F3的卵子里，它們步調(diào)高度一致，同步升高。

圖注：F3代卵子復(fù)刻了F0代的代謝水平（兩種不同技術(shù)（拉曼光譜和FTIR光譜）檢測(cè)均顯示：F0和F3代卵子中視黃醇、視黃醛、視黃酸含量高于年輕對(duì)照組）。

為什么衰老的影響能跨越三代？科學(xué)家推測(cè)這可能和兩個(gè)機(jī)制有關(guān)：

線(xiàn)粒體的母系“壞遺產(chǎn)”

線(xiàn)粒體有個(gè)特殊之處——它幾乎總是通過(guò)母系遺傳。如果高齡母體的卵子線(xiàn)粒體已經(jīng)受損（mtDNA突變、功能下降），這份受損就會(huì)被一代代傳下去。每一代的生殖細(xì)胞，都在使用這套有缺陷的線(xiàn)粒體系統(tǒng)進(jìn)行代謝，氧化應(yīng)激和脂代謝紊亂問(wèn)題自然會(huì)再次顯現(xiàn)。

圖注：線(xiàn)粒體DNA通過(guò)母系遺傳。

? 表觀(guān)遺傳的代謝記憶

F0代高齡母鼠經(jīng)歷的氧化應(yīng)激，會(huì)改變卵子中DNA的表觀(guān)遺傳修飾（如甲基化），并代代相傳。即便F3代小鼠從未接觸過(guò)高齡環(huán)境，其生殖細(xì)胞的基因仍會(huì)按照祖?zhèn)鞯谋碛^(guān)遺傳指令運(yùn)轉(zhuǎn)，最終出現(xiàn)與F0代一致的代謝異常。

至于衰老影響為何會(huì)在跳過(guò)了兩代后再次冒頭，目前暫未可知，可能因?yàn)槟承┍碛^(guān)遺傳標(biāo)記在特定發(fā)育階段才會(huì)被激活，或者F1和F2代的異常不明顯，到了F3代才顯現(xiàn)。

衰老的跨代印記，與我們有何關(guān)系？

小鼠身上的發(fā)現(xiàn)并非個(gè)例。人類(lèi)高齡女性的卵子同樣會(huì)出現(xiàn)脂滴堆積、類(lèi)胡蘿卜素升高的衰老表型，和小鼠卵子的代謝異常高度一致[2]。一項(xiàng)隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，父母生育年齡與子女成年后心血管健康存在關(guān)聯(lián)[3]。說(shuō)明衰老的跨代印記，在人類(lèi)身上也存在

圖注：人類(lèi)高齡女性卵子中同樣出現(xiàn)脂滴堆積。

當(dāng)然，這并非只關(guān)乎高齡生育問(wèn)題。氧化應(yīng)激、代謝紊亂引發(fā)的表觀(guān)遺傳記憶，本就和每個(gè)個(gè)體衰老息息相關(guān)。哪怕不考慮生育，這些標(biāo)記也會(huì)影響自身衰老速度；一旦通過(guò)生殖細(xì)胞傳遞，更會(huì)成為后代健康的起點(diǎn)砝碼，悄悄影響下一代的健康狀態(tài)。

那我們能做什么呢？對(duì)有需求的高齡女性來(lái)說(shuō)，備孕期補(bǔ)充抗氧化劑（如輔酶Q10、NAD+前體）是值得關(guān)注的方向。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這些干預(yù)能顯著改善卵母細(xì)胞質(zhì)量[4]。管理體脂率、改善代謝健康同樣重要，母親孕前的代謝狀態(tài)（如BMI異常）也會(huì)影響后代健康[5]。

而對(duì)每個(gè)人來(lái)說(shuō)，規(guī)律運(yùn)動(dòng)、均衡飲食、減少慢性炎癥等干預(yù)，既是延緩自身衰老，也可能在無(wú)形中為后代的健康減負(fù)。

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參考文獻(xiàn)