前列腺癌（PCa）：AR信號傳導(dǎo)作用、ADT療效與CRPC耐藥發(fā)展

01

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常見的癌癥。雄激素受體（AR）信號傳導(dǎo)在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。盡管通過手術(shù)或化學(xué)去勢進行的雄激素剝奪療法（ADT）仍是原發(fā)性前列腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并顯著提高了患者的生存率，但大多數(shù)患者最終會復(fù)發(fā)，獲得耐藥性并發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這是前列腺癌的一個高度侵襲性和致命階段。盡管雄激素被消除，但在 CRPC 中，AR 信號傳導(dǎo)經(jīng)常被重新激活，這從血清前列腺特異性抗原（PSA）水平升高可以得到證明，PSA 是一個公認(rèn)的 AR 目標(biāo)和臨床診斷標(biāo)志物。

NEK2、I類HDACs和AR抑制劑的組合在體內(nèi)增強抗腫瘤效果

02

為了探究同時靶向 NEK2、表觀遺傳調(diào)節(jié)因子和 AR 信號通路在前列腺癌（PCa）治療中的潛力，研究人員評估了 NEK2 抑制劑 INH154、I 類組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑恩替諾特（Entinostat）以及雄激素受體（AR）拮抗劑恩雜魯胺（enzalutamide）的體內(nèi)療效。在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）小鼠細(xì)胞系 RM1 中的初步測試顯示，INH154 與恩雜魯胺之間存在協(xié)同抗增殖作用。為了在免疫功能健全的環(huán)境中研究這種協(xié)同作用，研究人員將 RM1 細(xì)胞皮下注射到 C57BL/6 小鼠體內(nèi)，隨后用溶媒、單藥、雙藥組合或三藥聯(lián)合方案進行治療。雙藥和三藥聯(lián)合治療均顯著降低了腫瘤體積和重量，而單藥治療則無此效果，表明抗腫瘤療效增強。在當(dāng)前的給藥方案和治療條件下，三藥聯(lián)合治療與雙藥聯(lián)合治療相比，僅在腫瘤抑制方面有適度的增加，這表明需要進一步優(yōu)化劑量和治療持續(xù)時間以全面評估治療協(xié)同作用。重要的是，在所有治療組中均未觀察到體重的顯著變化，表明該組合總體上耐受性良好。

對治療后的腫瘤進行免疫組化分析顯示，在雙藥聯(lián)合組和三藥聯(lián)合組中，CD8+ T 細(xì)胞和 CXCL10 表達(dá)均有所增加，且三藥聯(lián)合組中 Ki67 陽性細(xì)胞顯著減少。值得注意的是，在當(dāng)前條件下，三藥聯(lián)合治療相對于雙藥聯(lián)合治療，CD8 和 CXCL10 水平并未進一步升高，這再次表明需要優(yōu)化治療參數(shù)以充分挖掘該方案的協(xié)同作用潛力?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，同時靶向 NEK2、I 類組蛋白去乙?；福℉DACs）和雄激素受體（AR）信號通路可在體內(nèi)引發(fā)強烈的抗腫瘤反應(yīng)。此外，這種聯(lián)合策略為克服晚期前列腺癌的耐藥性和免疫逃逸提供了有前景的治療途徑。

GNL3 通過抑制免疫反應(yīng)基因 CXCL10 和 TAP1 來減少 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤和活化

結(jié)論

03

總之，本研究確定了 GNL3 是前列腺癌中具有雙重共激活和共抑制功能的新型 AR 共調(diào)節(jié)因子。本研究揭示了 AR 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物整合致癌信號和免疫抑制的先前未被認(rèn)識的機制。直接靶向 GNL3 或通過合理聯(lián)合療法靶向 GNL3，代表了克服治療抵抗和改善晚期前列腺癌治療效果的有前景的策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516411

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