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TCE最近殺瘋了。

不僅安斯泰來和Vir的CD3/PSMA數(shù)據(jù)和交易震撼了市場，德琪醫(yī)藥與優(yōu)時(shí)比（UCB ）的 CD19/CD3交易再次為TCE續(xù)上熱度 ，如今強(qiáng)生在 最新ASCO GU大會(huì)上 放出自家 KLK2\CD3雙抗Pasritamig（以下簡稱“Pasri”） 一個(gè)爆炸性數(shù)據(jù)：在 1b期中位治療線數(shù)為3的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中， Pasri 聯(lián)合多西他賽治療 無 報(bào)告 任何級(jí)別細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）， 并有64.7%患者實(shí)現(xiàn)了PSA水平降低50%或以上（PSA50），39.2%患者實(shí)現(xiàn)了PSA水平降低90%或以上（PSA90）。

（ Zymeworks最新企業(yè)展示PPT ）

如今， Pasri已經(jīng)啟動(dòng)了2項(xiàng)三期臨床，分別針對 早線和≥2線治療后進(jìn)展的mCRPC患者。據(jù) Zymeworks/強(qiáng)生的口徑， Pasri未來銷售峰值區(qū)間在10億-50億美元。

說起來，50億美金口徑也算是強(qiáng)生的傳統(tǒng)藝能了，但 Pasri確實(shí)有這個(gè)潛力。

01

這個(gè)TCE安全性有點(diǎn)強(qiáng)

眾所周知，TCE管線目前最大幾個(gè)問題是安全性（CRS/ ICANS ）、實(shí)體瘤療效有限、 給藥不便/半衰期短等。

Pasri通過錨定 高組織特異性靶點(diǎn)（KLK2）并結(jié)合 Azymetric平臺(tái)特殊設(shè)計(jì)（低CD3親和力、“2+1架構(gòu)”保持 細(xì)胞高選擇性殺傷并顯著降低細(xì)胞因子釋放 ），在實(shí)體瘤 mCRPC取得強(qiáng)療效和優(yōu)秀安全性的同時(shí)， 可實(shí)現(xiàn)Q6W長周期并且門診給藥，在如今TCE大賽道上具備很強(qiáng)競爭力。

（Pasri介導(dǎo)KLK2+前列腺癌細(xì)胞的T細(xì)胞殺傷）

我們來回顧Pasri最近兩次的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗(yàn)證療效與安全性：

2025年6月在ASCO公布的單藥一期數(shù)據(jù)，入組了174名治療中位線數(shù)為4的 mCRPC患者，RP2D劑量推薦為 第1天3.5mg→第8天18mg→第15天靜脈注射300mg→之后每六周一次 ，分為RP2D安全組和療效組。

● RP2D安全組（n=45，每三周或到六周治療一次， 100%接受過AR抑制劑、75.6%接受過紫杉醇化療 ）：CRS發(fā)生率為8.9%且均為1級(jí)，未觀察到 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），主要常見治療相關(guān)不良反應(yīng)事件為1/2級(jí)注輸相關(guān)反應(yīng)，3級(jí)事件不常見（4.4%患者短暫AST/ALT及中性粒細(xì)胞減少）

● RP2D療效組（n=33，每六周治療一次）：PSA50應(yīng)答率為42.4%，rPFS為7.9個(gè)月；

最新2月26日在ASCO GU 公布的 Pasri聯(lián)合多西他賽 一期數(shù)據(jù)，入組51名

治療中位線數(shù)為4的 mCRPC患者（ 100%患者接受過AR抑制劑、45%曾接受過至少一次基于紫杉烷 的治療方案 ）。

整體患者PSA50為64.7%，在紫杉烷初治患者中降低了75%；整體患者PSA90為39.2%，在紫杉烷初治患者中降低了53.6%。

在紫杉烷初治、僅骨轉(zhuǎn)移患者亞組中，PSA50和PSA90分別達(dá)到88.2%和76.5%。而既往紫杉烷經(jīng)治的患者中，觀察到PSA50和PSA90應(yīng)答，可測量病灶患者的ORR：非內(nèi)臟病灶組28.6%（2/7），內(nèi)臟病灶組6.7%（1/15）。

安全性上，聯(lián)合治療組與 多西他賽單藥對照組不良反應(yīng)相似，其中至少10%的患者發(fā)生與Pasri相關(guān)不良事件的是疲勞和非慢性腹瀉。在發(fā)生的3級(jí)或以上TRAEs中，29.4%的發(fā)生關(guān)于多西他賽，而僅有2%關(guān)于Pasri，無患者出現(xiàn)任何級(jí)別CRS或治療死亡。

Pasri作為 mCRPC藥物，極易與其他PSMA TCE藥物進(jìn)行對比，跨試驗(yàn)進(jìn)行比較來看，盡管目前看來 Pasri的整體PSA50/PSA90、ORR水平不及 Janux的JANX007和Vir的VIR-5500，但其在rPFS上的7.9個(gè)月與 JANX007的 7.3個(gè)月相近 ；目前TCE產(chǎn)品因?yàn)榘踩詥栴}影響患者的用藥持續(xù)性，從而影響真實(shí)世界療效， Pasri很機(jī)會(huì)通過良好安全性和不錯(cuò)的療效搶到很大市場。

02

花樣多，不如靶點(diǎn)干凈？

如今 mCRPC領(lǐng)域熱門開發(fā)靶點(diǎn)包括PSMA、B7H3、STEAP1等，其中 PSMA算得上最熱，核藥、TCE、ADC各種形式都有，市場近來的焦點(diǎn)更多聚焦在TCE上。

如今新一代靶向PSMA的TCE開始設(shè)計(jì)的越來越復(fù)雜，不僅忌憚?dòng)贑D3臂引起的T細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的CRS/ICANS，同時(shí)還要考慮靶向腫瘤組織臂靶點(diǎn)準(zhǔn)確在瘤內(nèi)釋放，以免引起脫靶毒性。

兩款PSMA/CD3管線 JANX007、 VIR-5500 都用了遮蔽技術(shù)，一個(gè)是僅遮蔽PSMA臂，另一個(gè)則是 CD3臂和PSMA臂 雙遮蔽，國內(nèi)目前數(shù)家TCE Biotech也采用了不同的遮蔽技術(shù)，其中基于空間位阻的遮蔽技術(shù)是一大熱點(diǎn)、

（左為 JANX007，右為 VIR-5500 ）

PSMA算是一個(gè)“干凈”的靶點(diǎn)，其在 前列腺癌細(xì)胞表面大量富集，開發(fā)治療藥物特異性較高；不過，PSMA還高表達(dá)在腮腺、下頜下腺和淚腺的上皮細(xì)胞中，所以最主要的靶毒就是口干和眼干，如果 腺體受損患者會(huì)出現(xiàn)：唾液分泌大幅減少，患者吞咽困難、說話吃力，嚴(yán)重時(shí)部分患者出現(xiàn)口腔和味覺障礙，另還會(huì)有患者可能會(huì)出現(xiàn) 聽覺減退 。在 JANX007（沒有遮蔽PSMA臂）最新的研究數(shù)據(jù)中，口干、 味覺障礙和 聽覺減退的發(fā)生比例并不低。

相比較而言，KLK2在前列腺組織高度表達(dá)，在其他正常組織幾乎不表達(dá)或存在極低表達(dá)，它有望給TCE前列腺癌開發(fā)藥物帶來更寬的安全窗，減少PSMA相關(guān)療法出現(xiàn)的不良反應(yīng)，這也是 Pasri沒有采用遮蔽技術(shù)的原因。

已有數(shù)據(jù)顯示，Pasri的CRS發(fā)生率約9%（均為1級(jí)）且無ICANS和DLT，不僅顯著低于JANX007的96%，甚至與雙端遮蔽設(shè)計(jì)VIR?5500的25–28%CRS發(fā)生率相比亦具優(yōu)勢。另外Pasri的≥3級(jí)TRAE發(fā)生率在4–5%左右，遠(yuǎn)低于多款已上市 BCMA/CD3 TCE通常的20–40%水平。

在前列腺癌TCE新藥的開發(fā)中， 看下來 Pasri真的有點(diǎn)大道至簡的感覺，只要你選擇的靶點(diǎn)足夠“干凈”并且特異性高，可以避免很多不必要的復(fù)雜設(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)越復(fù)雜生物機(jī)制同樣也更復(fù)雜），從而提高研發(fā)成功率。

03

KLK2開發(fā)，目前一片藍(lán)海

你不會(huì)想到強(qiáng)生對KLK2這個(gè)靶點(diǎn)多有信心， Pasri是跑的最快的管線，同時(shí)強(qiáng)生還開發(fā)了靶向KLK2的核藥、CAR-T療法和融合蛋白。

進(jìn)度僅次于 Pasri的是靶向KLK2放射性配體療法 JNJ-6420，在75例患者中ORR為18%，PSA50應(yīng)答率為44%，不過該療法安全性較差，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率為 61.3%，且導(dǎo)致4例患者死亡。

目前來看全球最快的Follow就是岸邁生物的KLK2 TCE管線EM1031，雖然進(jìn)度還在臨床前，這條管線便是早早就達(dá)成了出海Newco交易，在2025年5月將 EM1031的全球開發(fā)權(quán)利給了 Juri Biosciences，總包2.1億美金（4000萬美元預(yù)付款）。

值得注意的是，盡管PSMA療法開發(fā)較卷，KLK2靶向療法還有很大的開發(fā)空間。 Pasri的臨床入組了一定比例的PSMA放射性配體療法經(jīng)治患者且仍有應(yīng)答，驗(yàn)證了KLK2的優(yōu)勢在于與PSA治療史相關(guān)性較弱（部分患者PSA低表達(dá)但KLK2高表達(dá)），未來可作為PSMA靶向治療后的替代選擇。

在目前僅有強(qiáng)生和岸邁生物TCE跟隨者背景下，未來這個(gè)靶點(diǎn)可能會(huì)像B7H3、PSMA一樣成為熱門的BD交易靶點(diǎn)。

結(jié)語： 在腫瘤TCE賽道，療效固然重要，但在一個(gè)個(gè)已上市的前輩們打出了療效標(biāo)桿的背景下，如何讓患者擁有更長的真實(shí)世界用藥周期和更大程度還原臨床療效，絕對是一個(gè)務(wù)實(shí)的開發(fā)策略，這也是強(qiáng)生 Pasri的獨(dú)到之處。

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