No.0239

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導(dǎo) 讀

各位親愛(ài)的科學(xué)伙伴，我是晶恒。

咱先說(shuō)一個(gè)事實(shí)。

全球有超過(guò)5億糖尿病患者。

你覺(jué)得這和你有什么關(guān)系？

那么恭喜你，因?yàn)槟悴皇翘悄虿』颊摺?/p>

好，那咱換一個(gè)問(wèn)法。

你有沒(méi)有認(rèn)識(shí)糖尿病患者的朋友？你親戚里有沒(méi)有一個(gè)血糖有點(diǎn)高的？你自己有沒(méi)有體檢報(bào)告上有個(gè)指標(biāo)飄黃的時(shí)候心跳加速一秒然后告訴自己“這應(yīng)該是儀器誤差”的經(jīng)歷？

有了吧。

那這件事就跟你有關(guān)系了。

走，跟伙伴君來(lái)！

今日主筆 | 晶恒

有一種失明，在你看得一清二楚的時(shí)候就已經(jīng)開(kāi)始了

在糖尿病所有的并發(fā)癥里，有一種叫做糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，以下簡(jiǎn)稱DR）。

它是全球工作年齡段成年人視力喪失的頭號(hào)原因之一。

注意我用的是工作年齡段。不是老年人，是你最能掙錢(qián)、最需要看清楚PPT和報(bào)表的那個(gè)年紀(jì)。

這個(gè)病很邪門(mén)的地方在于，它前期幾乎沒(méi)有感覺(jué)。

你看東西，正常。你照鏡子，沒(méi)事。你體檢，視力5.0。

但與此同時(shí)，你的視網(wǎng)膜里那些毛細(xì)血管，正在慢慢被你的身體一點(diǎn)一點(diǎn)地破壞。

等你真的開(kāi)始看東西發(fā)現(xiàn)有點(diǎn)糊、有點(diǎn)變形的時(shí)候，損傷往往已經(jīng)不可逆了。

醫(yī)學(xué)界對(duì)這個(gè)時(shí)間差有個(gè)非常委婉的說(shuō)法，叫做“癥狀出現(xiàn)時(shí)，嚴(yán)重?fù)p傷可能已然發(fā)生”。

翻譯成人話就是：你發(fā)現(xiàn)不對(duì)勁的時(shí)候，戰(zhàn)斗早就輸了！

01. 目前治療方法其實(shí)非常不夠用

目前治療DR最主流的方法，是靶向一種叫做VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的蛋白質(zhì)。

VEGF這東西，做的是異常血管增生的活，在視網(wǎng)膜里搞建設(shè)，但建出來(lái)的都是豆腐渣工程，漏血漏液，最終毀掉視力。

于是有了抗VEGF療法，打眼內(nèi)注射，直接堵住它。

這聽(tīng)起來(lái)挺厲害的對(duì)吧？

但現(xiàn)實(shí)是這樣的：抗VEGF療法只對(duì)大約一半的患者有效。

另一半呢？

另一半，很殘酷，繼續(xù)瞎。

而且這一半有效的患者，也只是控制住了已經(jīng)發(fā)生的損傷，沒(méi)辦法逆轉(zhuǎn)已有的破壞，更沒(méi)辦法阻止更早期的病變。

為什么？

因?yàn)閂EGF出場(chǎng)的時(shí)候，其實(shí)游戲已經(jīng)進(jìn)行很久了。

在VEGF開(kāi)始搞事情之前，視網(wǎng)膜里有一個(gè)更早出現(xiàn)的壞家伙，一直沒(méi)人注意到它。

直到現(xiàn)在。

02. 研究人員找到了那個(gè)真正的幕后黑手

2025年，一篇發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上的論文，展示了一個(gè)令人不安、但同時(shí)也令人振奮的發(fā)現(xiàn)。

這篇論文來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）眼科研究所，主要作者是Giulia De Rossi博士。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)蛋白質(zhì)，叫做：LRG1。全名：富亮氨酸α-2-糖蛋白1（Leucine-rich α-2-glycoprotein 1）名字非常難記。但它做的事情，非常值得記住。

研究人員用了兩種糖尿病小鼠模型，一種是化學(xué)誘導(dǎo)的（STZ模型），一種是基因自發(fā)突變的（Ins2Akita模型），兩者都模擬了人類早期視網(wǎng)膜血管病變的特征。

他們發(fā)現(xiàn)：在LRG1出現(xiàn)之后，VEGF才上場(chǎng)。

這個(gè)順序，改變了一切。

LRG1是先鋒，是開(kāi)路的，是第一個(gè)把視網(wǎng)膜微血管推向功能失調(diào)的那只手。

它干的具體勾當(dāng)是這樣的：

視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管周?chē)?，有一種叫做周細(xì)胞（pericyte）的細(xì)胞，負(fù)責(zé)調(diào)控血管的收縮和舒張，你可以理解為它是血管的“閥門(mén)管兒工”。

LRG1出現(xiàn)之后，它會(huì)劫持一條叫做TGF-β信號(hào)通路的路徑，對(duì)周細(xì)胞動(dòng)手腳，把原本靈活的周細(xì)胞逼成一種過(guò)度收縮的纖維化狀態(tài)。這么說(shuō)吧，就像把一個(gè)正常的水管兒工，變成了一個(gè)單向的，只會(huì)把管子拼命擰緊、還越擰越細(xì)的工人。

結(jié)果就是：毛細(xì)血管被異常收縮，變細(xì)變窄，基底膜增厚，血液流量下降，氧氣輸送減少。

視網(wǎng)膜開(kāi)始缺氧。

而缺氧，是一切后續(xù)災(zāi)難的起點(diǎn)，不理解的想想青光眼就明白了。

03. 計(jì)算機(jī)幫我們"看見(jiàn)"了

這里有個(gè)特別酷的地方，我必須單獨(dú)說(shuō)一說(shuō)。

研究團(tuán)隊(duì)不光做了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們還用了計(jì)算機(jī)建模的方法，模擬早期血管變化對(duì)視網(wǎng)膜氧氣輸送的影響。

這是一種很有意思的研究思路。

因?yàn)樵诩膊∽钤缙?，肉眼能看到的變化極其微小，甚至臨床檢測(cè)都可能漏掉。但通過(guò)數(shù)學(xué)模型，你可以把血管口徑縮小那么幾微米、血流速度下降那么一點(diǎn)，放進(jìn)整個(gè)視網(wǎng)膜的氧氣彌散方程里算一算，結(jié)論出來(lái)了：這些微小的早期血管改變，足以造成視網(wǎng)膜缺氧，足以損害視覺(jué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

這不是玄學(xué)，這是物理。

一根管子細(xì)了一點(diǎn)，流量就是小了，氧氣就是少了，神經(jīng)細(xì)胞就是受影響了。

而這一切，發(fā)生在你毫無(wú)察覺(jué)的時(shí)候。

你以為自己眼睛好好的，其實(shí)里面已經(jīng)開(kāi)始了一場(chǎng)非常不聲不響的倒計(jì)時(shí)。

04. 好消息來(lái)了，是真的好消息

研究人員在兩種糖尿病小鼠模型里，做了一件非常干脆的事情：把LRG1敲掉。

要么用基因手段直接刪除Lrg1基因（敲基因小鼠），要么用一種功能阻斷抗體來(lái)封鎖LRG1的活性。

結(jié)果是什么？

早期視網(wǎng)膜損傷沒(méi)有發(fā)生。

血管沒(méi)有異常收縮，基底膜沒(méi)有變厚，視覺(jué)功能得以保留。

完整救回來(lái)了。

這是目前科學(xué)上的表述，不是我在夸大。在動(dòng)物模型里，這個(gè)蛋白質(zhì)一旦被阻斷，早期病變的整個(gè)進(jìn)程就停下來(lái)了。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)不是紙上談兵。

UCL的兩位核心共同作者，John Greenwood教授和Stephen Moss教授，早在2019年就已經(jīng)根據(jù)LRG1的研究，創(chuàng)立了一家叫做Senya Therapeutics的公司（UCL孵化的spin-out企業(yè)），專門(mén)開(kāi)發(fā)靶向LRG1的藥物。

他們的LRG1功能阻斷藥物，已經(jīng)完成了早期臨床前研究，正在向人體臨床試驗(yàn)推進(jìn)。

這不是可能有一天會(huì)有藥，也許這是藥已經(jīng)在路上了。

05. 再細(xì)想想這件事跟你的關(guān)系？

回到開(kāi)頭的問(wèn)題，讓我們來(lái)做一道算術(shù)題：全球糖尿病患者超過(guò)5億，中國(guó)就占了約1.4億。在糖尿病患者里，大約三分之一有不同程度的視網(wǎng)膜病變跡象。而其中相當(dāng)一部分，在發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的時(shí)候，已經(jīng)過(guò)了最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。

為什么？

因?yàn)槟壳暗脑\療邏輯是被動(dòng)的：等你看東西出問(wèn)題了，才去查，才開(kāi)始治。但LRG1這個(gè)發(fā)現(xiàn)告訴我們，損傷在癥狀出現(xiàn)之前很久就開(kāi)始了，甚至比VEGF活躍還要更早。這意味著存在一個(gè)之前從未被利用過(guò)的預(yù)防窗口。

如果將來(lái)能開(kāi)發(fā)出靶向LRG1的早期干預(yù)療法，可能就不再是，已經(jīng)瞎了我們來(lái)治治看，而是，血糖高了但眼睛還沒(méi)事，我們先把這條路給堵上。

用Dr. Giulia De Rossi的原話說(shuō)：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，糖尿病眼病比我們認(rèn)為的開(kāi)始得更早，而LRG1是這一早期損傷的關(guān)鍵元兇。靶向這個(gè)蛋白質(zhì)，可能讓我們?cè)趪?yán)重?fù)p傷發(fā)生之前就保護(hù)視力，幫助全球數(shù)百萬(wàn)糖尿病患者預(yù)防失明，而不是治療失明。“

06. 最后說(shuō)一個(gè)關(guān)于時(shí)間的問(wèn)題

這個(gè)LRG1的故事，其實(shí)是一個(gè)關(guān)于發(fā)現(xiàn)得太晚的故事。

不是研究人員發(fā)現(xiàn)得太晚，他們已經(jīng)在努力了，這一領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究積累了好多年才走到今天。

是我們，患者，或者患者的家屬，發(fā)現(xiàn)得太晚。

很多疾病都有這個(gè)特點(diǎn)：它不痛，所以你不管它；它不影響日常，所以你不在乎；等到它有感覺(jué)了，代價(jià)已經(jīng)付完了。

糖尿病視網(wǎng)膜病變是這樣。很多心血管疾病是這樣。很多癌癥也是這樣。

這不是要你去焦慮，也不是要你每天活在恐懼里。

這是一個(gè)非常樸素的提醒：如果你或者身邊有人是糖尿病患者，請(qǐng)認(rèn)真做眼底檢查，不要等癥狀。

如果你自己的血糖管理一直在“差不多就行”的狀態(tài)，現(xiàn)在是個(gè)重新認(rèn)真對(duì)待的好時(shí)機(jī)。

因?yàn)橛幸环N損害，是在你還看得清世界的時(shí)候，悄悄開(kāi)始的。而你現(xiàn)在知道它的名字了：LRG1。

記住它。

但希望你永遠(yuǎn)不需要用上這個(gè)知識(shí)。

我是晶恒，關(guān)注，咱們下期見(jiàn)。

參考文獻(xiàn)：

Giulia De Rossi et al., Leucine-rich α-2-glycoprotein 1 initiates the onset of diabetic retinopathy in mice, Science Translational Medicine, Vol.17, Issue 821, 2025.

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