在無菌藥品生產(chǎn)過程中，干熱滅菌/去熱原隧道是保障容器（如西林瓶、安瓿瓶）無菌性和去熱原效果的關(guān)鍵設(shè)備，其氣流系統(tǒng)的合理性直接關(guān)系到A級滅菌區(qū)的完整性和滅菌工藝的穩(wěn)定性。23版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）指南明確要求：“干熱滅菌/去熱原隧道的配置應(yīng)確保氣流通過通道保持適當(dāng)?shù)膲翰詈蜌饬鳎Ｗo(hù)A級滅菌區(qū)的完整性和性能。應(yīng)評估任何氣流變化的影響，以確保維持加熱曲線。” 針對實(shí)操中“隧道出入口做流型驗(yàn)證以保證氣流單向通過，內(nèi)部無法實(shí)現(xiàn)可視化，中間段無人工干擾且均為首過氣流”的場景，結(jié)合中國GMP及相關(guān)國際法規(guī)要求，本文從法規(guī)依據(jù)、實(shí)操合理性、風(fēng)險(xiǎn)評估及合規(guī)建議四方面進(jìn)行綜合解讀，兼顧法規(guī)合規(guī)性與生產(chǎn)現(xiàn)實(shí)可行性。

一、核心法規(guī)條款梳理與解讀

滅菌隧道氣流流型的管控核心，本質(zhì)是通過氣流控制防范污染風(fēng)險(xiǎn)、保障滅菌工藝穩(wěn)定性，相關(guān)要求分散于中國GMP、EU GMP附錄1及23版GMP指南等法規(guī)文件中，核心條款及解讀如下：

（一）中國GMP及23版GMP指南核心要求

1. 23版GMP指南明確要求，滅菌隧道需通過氣流配置維持適當(dāng)壓差和氣流，核心目標(biāo)有二：一是保護(hù)A級滅菌區(qū)的完整性，避免低級別潔凈區(qū)空氣侵入；二是確保加熱曲線穩(wěn)定，保障滅菌/去熱原效果。同時(shí)強(qiáng)調(diào)“應(yīng)評估任何氣流變化的影響”，明確氣流管控的核心是“效果可控”，而非單純追求形式上的全流程可視化。

2. 中國GMP附錄1《無菌藥品》第三十二條規(guī)定：“在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。” 滅菌隧道作為連接洗瓶間（通常為C級/ D級）與灌裝區(qū)（A級背景B級）的關(guān)鍵設(shè)備，其氣流方向和壓差控制需符合該條款要求，防止低級別區(qū)域空氣攜帶污染物侵入A級滅菌區(qū)。

3. 中國GMP附錄1第三十三條進(jìn)一步明確：“應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）?！?該條款強(qiáng)調(diào)氣流流型的“可驗(yàn)證性”和“可追溯性”，但未強(qiáng)制要求設(shè)備全流程可視化，核心是通過驗(yàn)證證明氣流無渦流、無逆流，不會(huì)帶來污染風(fēng)險(xiǎn)。

4. 中國GMP第七章“確認(rèn)與驗(yàn)證”明確要求，關(guān)鍵設(shè)備需經(jīng)過確認(rèn)（設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)），且確認(rèn)范圍和程度需通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定；首次確認(rèn)后，需根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧情況進(jìn)行再確認(rèn)，確保設(shè)備持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)。滅菌隧道的氣流流型驗(yàn)證作為設(shè)備確認(rèn)的重要組成部分，需納入驗(yàn)證體系，留存相關(guān)記錄。

（二）國際法規(guī)參考（EU GMP附錄1）

EU GMP附錄1（2022年修訂版）對無菌藥品生產(chǎn)中氣流管控的要求更為細(xì)致，可為實(shí)操提供參考：

1. 4.4條明確，A級區(qū)為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)域，需采用首過空氣保護(hù)，單向流的保持情況需有證據(jù)證明并經(jīng)過確認(rèn)；4.15條要求，潔凈室和潔凈區(qū)域內(nèi)的氣流模式應(yīng)可視化，證明氣流沒有從較低等級區(qū)域進(jìn)入到較高等級區(qū)域，且空氣不會(huì)從不太潔凈的區(qū)域轉(zhuǎn)移到較高級別區(qū)域，若需要單向流，應(yīng)進(jìn)行可視化研究以確定合規(guī)性。

2. 4.25條規(guī)定，潔凈室和清潔空氣設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)包括氣流方向測試和可視化研究（若與裝置的設(shè)計(jì)/操作相關(guān)）；同時(shí)強(qiáng)調(diào)，氣流可視化研究需在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行，并保留視頻記錄。

3. 關(guān)于“首過空氣”，EU GMP附錄1將其定義為“接觸暴露的產(chǎn)品和產(chǎn)品接觸表面之前沒有被阻礙，從而在到達(dá)關(guān)鍵區(qū)域之前不太可能被污染的經(jīng)過過濾的氣流”，這為滅菌隧道中間段“首過氣流無污染風(fēng)險(xiǎn)”提供了核心法規(guī)依據(jù)。

二、實(shí)際操作場景的法規(guī)符合性分析

結(jié)合實(shí)操場景“隧道出入口做流型驗(yàn)證保證氣流單向通過，內(nèi)部無法可視化，中間段無人工干擾且均為首過氣流”，對照上述法規(guī)條款，從三個(gè)核心環(huán)節(jié)分析其合規(guī)性及合理性：

（一）出入口氣流流型驗(yàn)證：符合法規(guī)核心要求

滅菌隧道的出入口是潔凈區(qū)與隧道、隧道與外界（或不同級別潔凈區(qū)）的連接點(diǎn)，也是氣流易發(fā)生逆流、污染風(fēng)險(xiǎn)較高的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。實(shí)操中對出入口進(jìn)行氣流流型驗(yàn)證（如通過煙霧試驗(yàn)可視化），確保氣流單向通過，完全符合中國GMP及EU GMP的核心要求：

1. 滿足“壓差與氣流方向控制”要求：出入口單向氣流可有效維持隧道內(nèi)與相鄰潔凈區(qū)的合理壓差梯度（通常設(shè)計(jì)為滅菌段＞預(yù)熱段、滅菌段＞冷卻段），防止低級別潔凈區(qū)空氣侵入隧道內(nèi)部的A級滅菌區(qū)，保護(hù)A級區(qū)的完整性，與23版GMP指南“保護(hù)A級滅菌區(qū)完整性”的要求高度契合。

2. 符合“氣流可驗(yàn)證”要求：出入口流型驗(yàn)證（如煙霧試驗(yàn)錄像留存）可形成完整記錄，證明氣流方向符合要求、無逆流風(fēng)險(xiǎn)，滿足中國GMP附錄1“證明氣流方式無污染風(fēng)險(xiǎn)并留存記錄”的規(guī)定，也符合EU GMP附錄1“氣流模式可視化并保留記錄”的要求。

3. 貼合生產(chǎn)現(xiàn)實(shí)：出入口結(jié)構(gòu)相對簡單，無高溫、高濕等極端環(huán)境，便于開展煙霧試驗(yàn)等可視化驗(yàn)證，是行業(yè)內(nèi)普遍采用的實(shí)操方式，兼顧了法規(guī)合規(guī)性與操作可行性。

（二）隧道內(nèi)部無法可視化：不違反法規(guī)要求，需通過替代驗(yàn)證保障合規(guī)

實(shí)操中提出“隧道內(nèi)部無法做到可視化”，核心原因是隧道內(nèi)部為高溫滅菌環(huán)境（通常滅菌段溫度達(dá)300℃±10℃），煙霧試驗(yàn)等常規(guī)可視化手段無法在高溫環(huán)境下開展，這一現(xiàn)實(shí)限制完全符合生產(chǎn)實(shí)際，且不違反法規(guī)核心要求：

1. 法規(guī)未強(qiáng)制要求“全流程可視化”：中國GMP及EU GMP強(qiáng)調(diào)的是“氣流模式可驗(yàn)證、無污染風(fēng)險(xiǎn)”，而非“全流程可視化”。23版GMP指南的核心要求是“維持適當(dāng)?shù)膲翰詈蜌饬鳌薄霸u估氣流變化的影響”，重點(diǎn)在于氣流效果的穩(wěn)定性，而非可視化的覆蓋范圍。

2. 高溫環(huán)境導(dǎo)致內(nèi)部可視化不可行：干熱滅菌隧道的滅菌段溫度極高，常規(guī)煙霧劑會(huì)在高溫下分解、碳化，無法形成有效的可視化流型，且高溫會(huì)對檢測設(shè)備造成損壞，這是行業(yè)內(nèi)共同面臨的技術(shù)限制，屬于“合理現(xiàn)實(shí)情況”，監(jiān)管部門在檢查中會(huì)結(jié)合設(shè)備特性予以考量。

3. 可通過替代驗(yàn)證彌補(bǔ)可視化不足：根據(jù)23版GMP指南“評估任何氣流變化的影響”及中國GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”的要求，內(nèi)部氣流的穩(wěn)定性可通過其他驗(yàn)證方式實(shí)現(xiàn)，如：定期監(jiān)測隧道內(nèi)各段風(fēng)速（符合A級區(qū)單向流風(fēng)速指導(dǎo)值0.36-0.54m/s）、持續(xù)監(jiān)控壓差梯度、開展負(fù)載熱分布驗(yàn)證、定期進(jìn)行HEPA過濾器完整性測試（PAO法）等，通過這些驗(yàn)證可間接證明內(nèi)部氣流穩(wěn)定、無渦流、無死角，滿足滅菌工藝要求。

（三）中間段首過氣流：無人工干擾則無實(shí)質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)，符合法規(guī)核心邏輯

實(shí)操中提出“中間段沒有人為干擾，均為首過氣流，沒有污染風(fēng)險(xiǎn)”，該結(jié)論符合EU GMP對“首過空氣”的定義及中國GMP“污染防控”的核心邏輯，具體分析如下：

1. 首過氣流的核心防護(hù)作用：根據(jù)EU GMP附錄1對首過空氣的定義，隧道中間段的氣流源自經(jīng)過HEPA過濾的潔凈空氣，且無人工干擾、無障礙物阻礙，氣流可直接、不間斷地流向待滅菌容器，未接觸任何可能產(chǎn)生污染的表面（如操作人員、非無菌設(shè)備），本質(zhì)上屬于“首過空氣”，可有效避免污染物進(jìn)入氣流路徑，保障容器不受污染。

2. 無人工干擾降低氣流變化風(fēng)險(xiǎn)：23版GMP指南強(qiáng)調(diào)“評估任何氣流變化的影響”，而人工干預(yù)是導(dǎo)致氣流紊亂、產(chǎn)生渦流的主要原因之一。中間段無人工干擾，可確保氣流保持穩(wěn)定的單向流狀態(tài)，不會(huì)因人員移動(dòng)、操作干預(yù)導(dǎo)致氣流變化，進(jìn)而保障加熱曲線穩(wěn)定，符合指南要求。

3. 符合行業(yè)實(shí)操共識：干熱滅菌隧道的中間段（滅菌段、冷卻段）屬于封閉區(qū)域，正常生產(chǎn)過程中無人員進(jìn)入，且氣流經(jīng)過HEPA過濾后形成穩(wěn)定單向流，行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為該區(qū)域無實(shí)質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)，只要通過驗(yàn)證證明氣流穩(wěn)定、HEPA過濾器完好，即可滿足合規(guī)要求。

三、潛在風(fēng)險(xiǎn)評估與防控建議

結(jié)合上述分析，該實(shí)操場景整體符合法規(guī)要求，無重大合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，但需警惕細(xì)節(jié)管控不到位導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合法規(guī)要求和生產(chǎn)實(shí)際，提出以下風(fēng)險(xiǎn)防控建議：

（一）潛在風(fēng)險(xiǎn)識別

1. 出入口流型驗(yàn)證不充分：若出入口流型驗(yàn)證僅在靜態(tài)條件下開展，未模擬動(dòng)態(tài)生產(chǎn)場景（如進(jìn)出瓶、設(shè)備運(yùn)行），可能無法發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)情況下的氣流逆流風(fēng)險(xiǎn)，違反“動(dòng)態(tài)氣流驗(yàn)證”的法規(guī)要求。

2. 內(nèi)部氣流替代驗(yàn)證缺失：若未通過風(fēng)速監(jiān)測、壓差監(jiān)控、HEPA過濾器檢漏等替代方式，證明內(nèi)部氣流穩(wěn)定，僅以“內(nèi)部無法可視化”為由未開展任何驗(yàn)證，可能被認(rèn)定為“未履行氣流管控驗(yàn)證義務(wù)”，違反GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”的相關(guān)規(guī)定。

3. 首過氣流完整性被破壞：若隧道內(nèi)部氣流路徑存在障礙物、HEPA過濾器出現(xiàn)泄漏，或設(shè)備維護(hù)不當(dāng)導(dǎo)致氣流紊亂，可能破壞首過氣流的完整性，引發(fā)污染風(fēng)險(xiǎn)，違反“保護(hù)A級滅菌區(qū)完整性”的要求。

（二）合規(guī)防控建議

1. 完善出入口流型驗(yàn)證體系：按照中國GMP及EU GMP要求，同時(shí)開展靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下的出入口氣流流型驗(yàn)證（如煙霧試驗(yàn)），模擬進(jìn)出瓶、設(shè)備正常運(yùn)行等生產(chǎn)場景，留存完整的視頻記錄和驗(yàn)證報(bào)告，證明動(dòng)態(tài)情況下氣流仍能保持單向通過，無逆流風(fēng)險(xiǎn)；驗(yàn)證周期可結(jié)合設(shè)備使用情況、產(chǎn)品質(zhì)量回顧結(jié)果確定，建議每年至少開展一次，設(shè)備改造后需重新驗(yàn)證。

2. 建立內(nèi)部氣流替代驗(yàn)證機(jī)制：針對內(nèi)部無法可視化的問題，制定專項(xiàng)驗(yàn)證方案，納入設(shè)備確認(rèn)體系：定期（每6個(gè)月）開展HEPA過濾器完整性測試（PAO法），確保進(jìn)入隧道的空氣符合A級潔凈度要求；持續(xù)監(jiān)控隧道內(nèi)各段壓差和風(fēng)速，確保壓差梯度符合設(shè)計(jì)要求、風(fēng)速維持在0.36-0.54m/s的指導(dǎo)值范圍內(nèi)；每年開展空載和負(fù)載熱分布驗(yàn)證，通過溫度均勻性數(shù)據(jù)間接證明氣流穩(wěn)定，確保加熱曲線維持在規(guī)定范圍。

3. 強(qiáng)化中間段首過氣流維護(hù)：定期對隧道內(nèi)部進(jìn)行清潔和維護(hù)，清除氣流路徑上的障礙物，避免氣流紊亂；建立設(shè)備維護(hù)臺賬，定期檢查風(fēng)機(jī)、氣流調(diào)節(jié)裝置等部件，確保設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定；每批生產(chǎn)前，確認(rèn)HEPA過濾器無泄漏、氣流參數(shù)正常，確保中間段首過氣流的完整性。

4. 完善風(fēng)險(xiǎn)評估與記錄管理：結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，開展滅菌隧道氣流管控專項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評估，識別氣流變化、設(shè)備故障等潛在風(fēng)險(xiǎn)，制定應(yīng)對措施；留存完整的驗(yàn)證記錄、監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)、維護(hù)臺賬，確保氣流管控全過程可追溯，符合GMP“記錄可追溯”的要求。

結(jié)合23版GMP指南及相關(guān)法規(guī)條款分析，“滅菌隧道出入口做流型驗(yàn)證保證氣流單向通過，內(nèi)部無法可視化，中間段無人工干擾且均為首過氣流”的實(shí)操場景，整體符合法規(guī)合規(guī)要求，且貼合無菌藥品生產(chǎn)的現(xiàn)實(shí)技術(shù)限制。

法規(guī)對滅菌隧道氣流管控的核心要求是“氣流穩(wěn)定、無污染風(fēng)險(xiǎn)、可驗(yàn)證、可追溯”，而非單純追求全流程可視化。實(shí)操中，只要確保出入口流型驗(yàn)證充分、內(nèi)部氣流通過替代方式實(shí)現(xiàn)有效驗(yàn)證、中間段首過氣流完整性得到保障，并留存完整的驗(yàn)證和監(jiān)控記錄，即可有效控制污染風(fēng)險(xiǎn)，滿足GMP要求。

需要注意的是，氣流管控是一個(gè)持續(xù)的過程，企業(yè)需結(jié)合設(shè)備運(yùn)行情況、產(chǎn)品質(zhì)量回顧結(jié)果，定期開展再驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決潛在問題，確保滅菌隧道始終處于合規(guī)運(yùn)行狀態(tài)，保障無菌藥品的質(zhì)量安全。同時(shí)，可參考行業(yè)常規(guī)做法，不斷優(yōu)化氣流管控策略，實(shí)現(xiàn)法規(guī)合規(guī)與生產(chǎn)效率的平衡。