2026年3月4日，清華大學劉萬里教授聯(lián)合中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院陸前進教授及中南大學湘雅二醫(yī)院吳海競教授、清華大學藥學院張永輝教授，分別在

Nature

Immunity & Inflammation

根據(jù)最新的

Nature

此外，研究還發(fā)現(xiàn)植物來源的芳香類TRPV3激動劑，也通過TRPV3-Ca2+信號軸放大IgG抗體應答。由此，“一內(nèi)一外”形成的雙模式TRPV3激活信號轉導體，為新型疫苗佐劑的研發(fā)以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病的防治提供潛在靶點和思路。

▲警報素與芳香素的雙模TRPV3激活介導的系統(tǒng)性抗體應答，此油畫為

Immunity & Inflammation

局部病灶觸發(fā)系統(tǒng)性免疫應答

局部感染或刺激能夠“牽一發(fā)而動全身”，觸發(fā)遠端淋巴器官的生發(fā)中心（GC）反應，從而建立系統(tǒng)性體液免疫應答。但身體是如何做到這一點的，是免疫學長期關注的關鍵難題。

皮膚作為人體最大的外周免疫器官之一，是抵御病原體入侵與環(huán)境刺激的第一道屏障。皮膚最外側表皮的角質(zhì)形成細胞（KC細胞）不僅承擔物理屏障作用，還能感知外界各類威脅（感染或損傷），協(xié)調(diào)免疫防御，連接固有免疫與適應性免疫。然而，一個核心懸念始終未解：局部病灶究竟通過何種關鍵信號，才能把信息精準傳遞到引流淋巴結，定向增強IgG應答？

通常來說，抗體應答強度由免疫系統(tǒng)設定的“閾值”決定。一方面，遺傳變異可以把閾值調(diào)低，使機體更容易出現(xiàn)異常體液免疫放大。此前，研究團隊就在

Science

另一方面，外界刺激同樣可能通過代謝相關分子模式改變免疫閾值。甲羥戊酸通路是細胞必需的核心代謝途徑，研究團隊前期揭示，靶向該通路的降脂藥物他汀能促進抗體應答。但關鍵空白在于，此通路的代謝中間物是否會在局部感染或刺激中被“動員”，為快速、遠距離傳播的免疫信號，從而實現(xiàn)系統(tǒng)性體液免疫放大？

更重要的是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等一系列自身免疫病常伴隨皮膚的金黃色葡萄球菌定植升高，并受到環(huán)境脅迫因素（如過度光照等）的持續(xù)影響，這提示局部病灶可能不斷向免疫系統(tǒng)輸入異常信號，進而改變免疫應答閾值。

由此，局部皮膚免疫紊亂如何逐步演變?yōu)槿硇缘淖陨砜贵w反應，不僅是基礎免疫學的重要問題，也直接關系到SLE等疾病的發(fā)生發(fā)展及干預策略。

挖掘出關鍵信號軸

基于上述關鍵科學問題，劉萬里教授團隊聯(lián)合多方合作者，系統(tǒng)鑒定FPP是KC細胞來源的內(nèi)源性警報素，并解析其調(diào)控全身體液免疫的FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信號軸；同時發(fā)現(xiàn)香芹酚（Carvacrol）和樟腦酮（Camphor，莰酮）等芳香類TRPV3激動劑可類似地通過TRPV3-Ca2+信號軸增強抗體應答。上述工作揭示局部感染觸發(fā)系統(tǒng)性體液免疫的全新分子機制。

具體來說，當皮膚受到病原體感染或紫外線輻照時，未折疊蛋白反應（UPR）會激活甲羥戊酸通路的固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白（SREBFs）轉錄因子，促使KC細胞在胞內(nèi)快速累積FPP；累積的FPP會結合KC細胞TRPV3胞內(nèi)結構域，誘導胞外鈣離子進入胞漿，進而激活Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK兩條下游信號通路，誘導KC細胞分泌IL-6和CCL20等促進抗體應答的炎癥因子和趨化因子。

其中，IL-6可促進Tfh細胞分化，CCL20則能招募并促進遷移性2型常規(guī)樹突狀細胞向引流淋巴結遷移。在二者的協(xié)同作用下，顯著增強引流淋巴結中GC反應，這不僅促進了病原體特異性IgG抗體應答，同時也提升了引流淋巴結中記憶性B細胞和漿細胞的生成，為機體建立長效的體液免疫保護。

為驗證該信號軸的生理功能，研究團隊構建多種基因敲除的工程小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PP介導的抗體增強效應在TRPV3缺陷小鼠中被減弱：TRPV3敲除小鼠在鏈球菌感染后，血清中病原體特異性IgG抗體滴度顯著降低，引流淋巴結中Tfh細胞和GC B細胞分化受阻，面對高劑量病原體再次攻擊時，皮膚壞死病灶更大、體重損失更嚴重。而野生型小鼠則能通過FPP-TRPV3軸建立有效的免疫保護。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)FPP的作用具有急性、局部、組織特異性特征，且會被機體的磷酸酶快速降解為無活性的法尼基單磷酸（FMP），這一特性為其作為疫苗佐劑的開發(fā)提供了重要的安全基礎。

▲UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信號軸的示意圖（圖片來源：原始論文[1]）

為自身免疫疾病干預提供新靶點

在探索該機制的臨床意義時，研究團隊將目光聚焦于SLE這一自身免疫性疾病。他們發(fā)現(xiàn)，SLE患者的KC細胞中，尤其是TRPV3高表達的KC細胞亞群，其UPR-甲羥戊酸通路被異常激活，F(xiàn)PP-TRPV3-IL-6/CCL20信號軸呈過度活化狀態(tài)，且該通路的激活程度與狼瘡疾病活動度呈正相關。

進一步的動物實驗證實，金黃色葡萄球菌定植會通過激活該信號軸加劇小鼠狼瘡樣病理表現(xiàn)，外源性FPP處理也會顯著提升狼瘡模型小鼠的抗dsDNA自身抗體滴度及尿蛋白水平，加重腎臟損傷。相反，KC細胞特異性TRPV3敲除則能有效緩解FPP介導的狼瘡病情惡化，從而證實過度激活的FPP-TRPV3軸是推動SLE發(fā)病的重要因素。

不僅如此，聯(lián)合研究團隊還驗證了該信號軸在疫苗研發(fā)中的潛在價值，發(fā)現(xiàn)FPP作為佐劑與流感血凝素蛋白、肺炎球菌疫苗聯(lián)合免疫時，能顯著提升疫苗誘導的特異性IgG抗體滴度，使小鼠在流感病毒、肺炎球菌攻擊后，存活率大幅提高，病理癥狀和體重損失顯著減輕，表明FPP具備開發(fā)為新型疫苗佐劑的巨大潛力；香芹酚和樟腦酮等外源性激動劑也通過相似機制增強IgG應答。

綜上所述，此項研究發(fā)現(xiàn)代謝中間物FPP作為KC細胞來源的內(nèi)源性警報素的全新功能，解析“病灶局部危險信號調(diào)控全身體液免疫”的分子通路。而FPP-TRPV3軸在SLE發(fā)生發(fā)展中的重要作用，證實該信號軸的過度活化是驅(qū)動自身免疫紊亂的重要機制。

FPP的急性局部佐劑效應為新型疫苗佐劑的研發(fā)開辟了新方向，尤其在黏膜免疫和抗感染疫苗開發(fā)中展現(xiàn)出重要的應用前景。該研究將代謝調(diào)控與體液免疫緊密結合，為理解免疫代謝的交叉調(diào)控機制提供了全新視角，也為免疫相關疾病的轉化醫(yī)學研究奠定了重要的理論基礎。

清華大學生命學院、清華-北大生命科學聯(lián)合中心、清華大學免疫學研究所、膜生物學全國重點實驗室、教育部蛋白質(zhì)科學重點實驗室、北京市重點實驗室的劉萬里教授是論文的首要通訊作者（lead corresponding author）；中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院陸前進教授、清華大學藥學院張永輝教授為本文的共同通訊作者（co-corresponding author）。清華大學冀正林博士，高吉博士研究生，張少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二醫(yī)院吳海競教授，浙江大學姚婧博士研究生，清華大學馬先強博士，湘雅二醫(yī)院忻悅博士研究生，清華大學朱永杰博士以及趙萌博士為本論文共同第一作者。

[1] Ji, Z., Gao, J., Zhang, S. et al. A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10167-6

[2] Ji, Z., Gao, J., Xin, Y. et al. Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response. Immun. Inflamm. 2, 15 (2026).

歡迎轉發(fā)到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經(jīng)緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。