撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤周圍脂肪組織（Peritumoural Adipose Tissue，PAT）是癌癥治療耐藥性的一個(gè)關(guān)鍵因素，但它在調(diào)控鐵死亡（Ferroptosis）中的作用，目前尚不清楚。

2026 年 3 月 11 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心鞠懷強(qiáng)研究員、徐瑞華院士，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院田甜教授等，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發(fā)表了題為：Peritumoural adipose tissue promotes ferroptosis resistance by 3-hydroxykynurenine-mediated suppression of ferritinophagy 的研究論文。

該研究揭示了腫瘤周圍脂肪組織（PAT）通過代謝物3-羥基犬尿氨酸（3HK）介導(dǎo)的鐵蛋白自噬抑制作用，促進(jìn)鐵死亡抵抗，

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證明了腫瘤周圍脂肪組織（PAT）通過上調(diào)鐵蛋白（Ferritin）并隔離細(xì)胞內(nèi)鐵，賦予癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抗性。PAT 產(chǎn)生的代謝物犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）被確定為主要的介導(dǎo)因子。

犬尿氨酸（KYN）被癌細(xì)胞攝取并代謝為 3-羥基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3HK），后者直接與 NCOA4 結(jié)合。這種相互作用抑制了 NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬（Ferritinophagy?），鐵蛋白自噬是一種選擇性自噬過程，通過降解細(xì)胞內(nèi)的鐵蛋白來釋放游離鐵（Fe2?），從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。犬尿氨酸對(duì)鐵蛋白自噬的抑制作用，阻止了鐵蛋白的降解，從而限制了鐵死亡所需的游離鐵。

在小鼠模型中，通過藥物抑制犬尿氨酸（KYN）代謝通路與阻斷 PD-1 相互協(xié)同，克服了鐵死亡耐藥性，并抑制了腫瘤進(jìn)展。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了促進(jìn)鐵死亡抵抗的PAT–KYN–鐵蛋白自噬信號(hào)軸，突顯了靶向脂肪組織-腫瘤間相互作用來增強(qiáng)腫瘤周圍脂肪組織（PAT）相關(guān)腫瘤免疫治療的潛力。

值得一提的是，Nature Cell Biology期刊同期發(fā)表了來自鐵死亡研究先驅(qū)Marcus Conrad的題為：Fat bolsters tumours against ferroptosis 的 News & Views 文章，文章指出，鞠懷強(qiáng)研究員等人的這項(xiàng)研究表明，腫瘤周圍脂肪組織（PAT）通過提供色氨酸代謝物（包括犬尿氨酸和 3-羥基犬尿氨酸）阻斷 NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，從而降低活性鐵（Fe2?）水平并抑制脂質(zhì)過氧化，幫助腫瘤逃逸鐵死亡。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01907-x