近日，中國科學(xué)院過程工程研究所魏煒教授/馬光輝院士、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院李玉華教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥教授團(tuán)隊等在國際頂級期刊《Cell》發(fā)表一項重磅研究：研究團(tuán)隊成功創(chuàng)制出一種名為“鐵蛋白聚集細(xì)胞接合器”的仿生新劑型，該技術(shù)如同為CAR-T細(xì)胞裝上特制的“雙面膠”，能顯著增強(qiáng)其對白血病細(xì)胞的識別與殺傷能力，為攻克CAR-T療法臨床應(yīng)用中長期存在的復(fù)發(fā)與耐藥難題，提供了全新、普適且高效的解決方案。

圖形摘要

臨床困境：抗原調(diào)變導(dǎo)致半數(shù)患者復(fù)發(fā)

CAR-T細(xì)胞療法已被公認(rèn)為白血病治療領(lǐng)域的里程碑。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，超過50%的患者在接受CAR-T治療后仍會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。其核心原因在于“抗原調(diào)變”——在治療壓力下，白血病細(xì)胞表面的靶點抗原表達(dá)量會主動下調(diào)甚至完全丟失，從而隱身逃逸CAR-T細(xì)胞的識別與攻擊，導(dǎo)致治療失效。傳統(tǒng)應(yīng)對策略需通過復(fù)雜的基因工程重新設(shè)計CAR結(jié)構(gòu)或更換靶點，不僅耗時耗力、成本高昂，且難以跟上腫瘤快速演變的步伐。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：共有的“錨點”CD71

面對這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊另辟蹊徑，從臨床樣本中尋找共性。他們系統(tǒng)分析了大量來自B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、T-ALL及急性髓系白血病患者的骨髓樣本，并檢測了針對CD19、CD7、CD33等不同靶點的CAR-T細(xì)胞。一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)浮出水面：無論是多種類型的白血病細(xì)胞，還是對應(yīng)的CAR-T細(xì)胞，都持續(xù)、穩(wěn)定地高表達(dá)一種名為CD71的蛋白（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）。這提示CD71可能成為一個理想的通用“錨點”，用于構(gòu)建連接兩種細(xì)胞的分子橋梁。

創(chuàng)新設(shè)計：“鐵蛋白雙面膠”增強(qiáng)細(xì)胞間親和力

基于這一發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊巧妙利用人體內(nèi)源的鐵蛋白（CD71的天然配體），通過精準(zhǔn)調(diào)控組裝條件，創(chuàng)制了“鐵蛋白聚集細(xì)胞接合器”（FACE）。FACE是由多個鐵蛋白顆粒聚集交聯(lián)形成的約600納米的球形結(jié)構(gòu)，能像“雙面膠”一樣，一端通過結(jié)合CD71穩(wěn)固地粘附在CAR-T細(xì)胞表面，另一端則在體內(nèi)精準(zhǔn)抓住白血病細(xì)胞表面的CD71。

這種物理連接產(chǎn)生了強(qiáng)大的效果。原子力顯微鏡測定顯示，與傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞相比，經(jīng)過FACE修飾的CAR-T細(xì)胞與白血病細(xì)胞之間的作用力最大可增強(qiáng)約24.6倍。這種強(qiáng)化的細(xì)胞間親和力，迫使CAR-T細(xì)胞與靶細(xì)胞“面對面”，極大地促進(jìn)了CAR受體對其靶抗原的識別概率，即便在抗原密度很低的情況下也是如此。

顯著療效：降低劑量、突破抗原閾值、實現(xiàn)聯(lián)合治療

研究在多種高度貼近臨床的白血病患者來源異種移植模型中對FACE策略進(jìn)行了系統(tǒng)驗證，結(jié)果令人振奮：

• 高效節(jié)能，降低副作用風(fēng)險：在抗原表達(dá)正常的B-ALL模型中，僅需傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞五分之一的劑量，F(xiàn)ACE-CAR T細(xì)胞即可達(dá)到同等甚至更優(yōu)的清除效果。同時，治療小鼠血清中的IL-2、TNF-α、IFN-γ等炎性細(xì)胞因子水平更低，體重保持穩(wěn)定，顯示出更好的安全性。

• 攻克耐藥，降低抗原閾值：研究人員構(gòu)建了CD19低表達(dá)的白血病模型，以模擬臨床耐藥情況。此時，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞已基本失效。然而，F(xiàn)ACE-CAR T細(xì)胞仍能有效清除腫瘤，使小鼠生存率達(dá)到100%。體外實驗也證實，在極低的效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞比例下，F(xiàn)ACE-CAR T細(xì)胞仍保持強(qiáng)大的殺傷力。

• 載藥協(xié)同，清除漏網(wǎng)之魚：團(tuán)隊進(jìn)一步利用鐵蛋白天然的籠型空腔結(jié)構(gòu)，開發(fā)了載藥型連接子（FACED），成功包載臨床化療藥物砷（As）。由此構(gòu)建的FACED-CAR T細(xì)胞實現(xiàn)了免疫治療與化療的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”。在含有CD19低表達(dá)和CD19陰性白血病細(xì)胞的復(fù)雜模型中，F(xiàn)ACED-CAR T細(xì)胞不僅能通過FACE增強(qiáng)對低抗原細(xì)胞的識別，還能通過釋放藥物無差別殺傷抗原陰性細(xì)胞，從而實現(xiàn)更徹底、更持久的腫瘤清除。

技術(shù)優(yōu)勢：普適、便捷、即插即用

該策略的核心優(yōu)勢在于其平臺化特性。無論CAR-T細(xì)胞的靶點是CD19、CD7還是CD33，也無論是B-ALL、T-ALL還是AML，只要細(xì)胞表達(dá)CD71，F(xiàn)ACE技術(shù)均可適用，展現(xiàn)出強(qiáng)大的普適性。

此外，該技術(shù)無需對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行任何基因改造，制備過程僅需約30分鐘，真正實現(xiàn)了“即插即用”。其成分源于人體內(nèi)源物質(zhì)和已批準(zhǔn)材料，生物相容性高，為快速臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅實基礎(chǔ)。

研究意義與未來展望

研究團(tuán)隊已在20余種貼近臨床的動物模型上完成了系統(tǒng)驗證，并初步建立了基于CD71表達(dá)水平和抗原密度的療效預(yù)測模型，旨在未來實現(xiàn)針對不同患者的精準(zhǔn)治療。

這項研究標(biāo)志著CAR-T療法“親和力工程”新范式的誕生。它通過一種簡單、巧妙的物理化學(xué)方法，而非復(fù)雜的基因操縱，從根本上提升了CAR-T細(xì)胞的功能，突破了當(dāng)前的技術(shù)瓶頸。這一創(chuàng)新策略不僅為難治復(fù)發(fā)白血病患者帶來了新的希望，其“連接+載藥”的雙功能平臺設(shè)計思路，也為更廣泛的腫瘤免疫治療乃至其他細(xì)胞療法的發(fā)展提供了借鑒。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00170-4

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