2026年2月，JAMA發(fā)表了一篇文章，使用護(hù)士健康研究（NHS）和衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究（HPFS）兩個隊列的13萬人數(shù)據(jù)，探討了長期飲用咖啡和茶，與癡呆癥和認(rèn)知功能下降風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)：含咖啡因咖啡和茶的攝入量增加，與癡呆癥風(fēng)險降低、認(rèn)知功能輕度提升相關(guān)。在中等攝入水平時關(guān)聯(lián)最為顯著。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2844764

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研究背景

癡呆癥臨床軌跡通常從主觀認(rèn)知下降開始，進(jìn)展為輕度認(rèn)知障礙，最終發(fā)展為臨床癡呆。其最常見的原因是阿爾茲海默癥（AD）。

咖啡含有咖啡因和多酚等生物活性化合物，可能通過減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥來提供神經(jīng)保護(hù)作用，研究顯示該作用可能影響AD的發(fā)病過程。

對于咖啡和咖啡因攝入與認(rèn)知健康的關(guān)聯(lián)，幾項前瞻性研究結(jié)果并不一致，相關(guān)劑量-反應(yīng)關(guān)系在不同研究中也存在差異。且大多研究存在單次飲食評估、隨訪期較短等局限性。

在隨訪期長達(dá)43年、重復(fù)飲食評估和認(rèn)知評估數(shù)據(jù)的兩項大規(guī)模隊列研究NHS和HPFS中，本研究假設(shè)：含咖啡因咖啡、茶和咖啡因攝入量增加與較低的癡呆癥風(fēng)險、更好的認(rèn)知功能相關(guān)。

02

研究方法

該前瞻性研究納入NHS（招募121,700名30-55歲的女性注冊護(hù)士）和HPFS（招募51,529名40-75歲的男性衛(wèi)生專業(yè)人員）中的參與者。

使用首次評估飲食的時間點作為基線（NHS：1980年；HPFS：1986年）。每兩年發(fā)放一次問卷，收集生活方式因素和健康狀況信息。

排除標(biāo)準(zhǔn)：癌癥、帕金森病或癡呆癥病史；報告不合理的總能量攝入（NHS：<500或>3500千卡/天；HPFS：<800或>4200千卡/天）；缺失含咖啡因攝入數(shù)據(jù)。

咖啡、茶和咖啡因的攝入量

飲食攝入量使用經(jīng)驗證的半定量食物頻率問卷（FFQs）進(jìn)行評估，基線和此后每2-4年發(fā)放一次?？Х纫驍z入量由咖啡、茶、蘇打水和巧克力的消費頻率乘以每份的咖啡因含量，然后求和得出。

主要暴露因素是含咖啡因咖啡、不含咖啡因咖啡和茶的攝入量。次要暴露因素為總咖啡因攝入量。

癡呆癥與認(rèn)知功能

主要結(jié)局是癡呆癥。癡呆癥病例通過死亡記錄和每兩年一次自我報告的癡呆癥診斷來確認(rèn)。

次要結(jié)局為主觀認(rèn)知下降和客觀認(rèn)知功能。

主觀認(rèn)知下降使用問卷評估，問卷涵蓋一般記憶、執(zhí)行能力、注意力和視覺空間技能，總分7分；分?jǐn)?shù)越高表示感知到的認(rèn)知下降越明顯。主觀認(rèn)知下降定義為平均分≥3分。

NHS隊列17,139名>70歲的參與者中，通過基于電話的認(rèn)知測試對其客觀認(rèn)知功能進(jìn)行了評估。該評估在1995-2008年分四輪進(jìn)行，包括6種測試：認(rèn)知狀態(tài)電話訪談（TICS；評分范圍0-41分）及其十詞列表的延遲回憶；東波士頓記憶測試（EBMT）的即時回憶和延遲回憶；語言流暢性測試；數(shù)字廣度倒背測試。本研究使用了3個認(rèn)知評分：整體認(rèn)知（綜合所有測試）、言語記憶（EBMT和TICS）、TICS評分。

統(tǒng)計分析方法

將咖啡、茶和咖啡因的攝入量作為時變協(xié)變量進(jìn)行建模。將含咖啡因咖啡攝入量按照四分位數(shù)分組，不含咖啡因咖啡、茶攝入量按照三分位數(shù)分組。

使用Cox比例風(fēng)險模型比較不同攝入水平的癡呆癥風(fēng)險。模型通過當(dāng)前問卷周期的月份年齡和日歷時間聯(lián)合分層，以調(diào)整年齡和時期效應(yīng)。

• 模型1：調(diào)整基線人口統(tǒng)計學(xué)特征、家族史和總能量攝入；

• 模型2：在模型1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整生活方式因素、飲食質(zhì)量、社會因素、臨床合并癥。每類飲品的模型還額外調(diào)整了其他含咖啡因飲料的攝入量。

使用廣義估計方程模型（GEE）分析主觀和客觀認(rèn)知功能。模型采用非結(jié)構(gòu)化工作相關(guān)性矩陣和穩(wěn)健方差估計量，以考量個體內(nèi)的重復(fù)測量。

評估主觀認(rèn)知下降時擬合了具有對數(shù)鏈接的GEE模型，估計其患病率比（prevalence ratios）及95%置信區(qū)間（CI），該比值與主觀認(rèn)知評分3分的增量相對應(yīng)?？陀^認(rèn)知測量指標(biāo)使用具有恒等鏈接的GEE模型來量化多因素調(diào)整后的平均差。GEE模型針對上述相同的協(xié)變量進(jìn)行了調(diào)整。

通過在兩個隊列合并的數(shù)據(jù)集中擬合限制性立方樣條模型，并調(diào)整上述協(xié)變量，評估咖啡因和含咖啡因飲品攝入量與結(jié)局之間潛在的非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。

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研究結(jié)果

本研究共納入131,821名參與者，包括NHS的86,606名女性參與者（平均46.2歲），和HPFS的45,215名男性參與者（平均53.8歲）。

咖啡、茶攝入量與癡呆癥風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

43年的隨訪中（4,327,851人年；中位隨訪36.8年），共發(fā)生11,033例癡呆癥（NHS 7,975例，HPFS 3,058例）。

按含咖啡因咖啡攝入量四分位數(shù)分組，從低到高各組癡呆癥發(fā)病率分別為330/10萬人年、298/10萬人年例、229/10萬人年、141例/10萬人年。

在多因素調(diào)整分析顯示，較高的含咖啡因咖啡攝入量與更低的癡呆癥風(fēng)險相關(guān)。匯總兩個隊列后，與最低四分位組相比，從低到高其他三組的癡呆癥HR分別為0.98（95%CI 0.93-1.04），0.81（95%CI 0.78-0.85），0.82（95%CI 0.76-0.89）。

較高的茶攝入量也與更低的癡呆癥風(fēng)險相關(guān)。按茶攝入量三分位數(shù)分組，從低到高各組癡呆癥發(fā)病率分別為321/10萬人、218/10萬人、201/10萬人。與最低三分位組相比，其他組癡呆癥HR為0.91（95%CI 0.86-0.96），0.86（95%CI 0.83-0.90）。

無咖啡因咖啡的攝入量與癡呆癥風(fēng)險無關(guān)。

表.飲食攝入量與癡呆癥風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

咖啡、茶攝入量與主觀認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)

含咖啡因咖啡、茶的攝入量與主觀認(rèn)知下降的關(guān)聯(lián)，總體上與癡呆癥風(fēng)險關(guān)聯(lián)相似。合并兩個隊列后，含咖啡因咖啡攝入量四分位組的主觀認(rèn)知下降患病率分別為9.5%，9.8%，8.7%，7.8%。多因素調(diào)整分析顯示，與最低四分位組相比，含咖啡因咖啡攝入量最高四分位組主觀認(rèn)知下降的患病率比為0.85（95%CI 0.78-0.93; P<0.001）。

茶攝入量三分位組的主觀認(rèn)知下降患病率分別為9.5%，9.2%，8.1%。攝入量最高與最低組主觀認(rèn)知下降的患病率比為0.86（95%CI 0.80-0.93; P<0.001）。

無咖啡因咖啡攝入量三分位組患病率分別為8.5%，8.8%，9.7%，攝入量最高與最低組的患病率比為1.16（95%CI 1.08-1.24; P<0.001）。

表.飲食攝入量與主觀認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)

咖啡、茶攝入量與客觀認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)

NHS隊列中，較高的含咖啡因咖啡攝入量與客觀認(rèn)知表現(xiàn)輕度提升相關(guān)。最高四分位組的TICS評分比最低四分位組高0.11分（95%CI 0.01-0.21]；P=0.03）。鑒于TICS評分年平均下降幅度約為0.18分，這一差異相當(dāng)于約0.6年內(nèi)觀察到的認(rèn)知下降。較高攝入量與整體認(rèn)知評分的關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)相似的趨勢，但最高與最低攝入量組未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。

與最低三分位組相比，茶攝入量最高三分位組的以下評分顯著更高：TICS評分高0.16分，言語記憶評分高0.05分，整體評分高0.04分。

與最低三分位組相比，無咖啡因咖啡攝入量最高三分位組的言語記憶評分低0.03分（P=0.01）。

劑量反應(yīng)關(guān)系

含咖啡因咖啡、茶或咖啡因的攝入量與癡呆癥風(fēng)險呈非線性負(fù)相關(guān)。

與不飲用相比，每日飲用約2-3杯含咖啡因咖啡、1-2杯茶，或攝入300mg/d咖啡因的癡呆癥風(fēng)險最低，更高攝入水平未觀察到風(fēng)險進(jìn)一步降低。

主觀和客觀功能認(rèn)知方面觀察到相似的非線性關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步支持了每日攝入2-3杯含咖啡因咖啡（約含300毫克咖啡因）與最佳認(rèn)知功能相關(guān)的觀點。

劑量反應(yīng)分析中，無咖啡因咖啡未與較低的癡呆癥風(fēng)險或更好的認(rèn)知表現(xiàn)顯著相關(guān)。

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在兩項擁有重復(fù)飲食評估和長期隨訪的大型前瞻性隊列研究中，較高水平的含咖啡因咖啡、茶和咖啡因攝入，與癡呆癥風(fēng)險降低相關(guān)。最強關(guān)聯(lián)出現(xiàn)在中等攝入量水平；在更高的攝入水平上未觀察到額外益處。這些關(guān)聯(lián)獨立于遺傳易感性以及癡呆癥和認(rèn)知下降的主要風(fēng)險因素，且研究結(jié)果在兩個獨立隊列中保持一致。

本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，都報告了咖啡因和咖啡攝入對認(rèn)知下降具有保護(hù)性作用。但先前的研究通常將咖啡攝入二分法處理，限制了劑量反應(yīng)關(guān)系的探討。本研究使用兩項包含詳細(xì)且重復(fù)飲食評估的隊列，觀察到攝入水平之間存在非線性負(fù)相關(guān)關(guān)系，且在更高攝入水平上并未出現(xiàn)增量差異。這種模式在生物學(xué)上是合理的，咖啡因、咖啡和茶中生物活性化合物的吸收、運輸、代謝和儲存存在生理上限。此外，過量攝入咖啡因可能對睡眠質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響或增加焦慮，從而可能抵消其潛在的神經(jīng)保護(hù)益處。

研究局限性

• FFQs未能捕獲茶的具體類型或咖啡制備方法的具體細(xì)節(jié)，可能影響咖啡因及其他生物活性化合物的濃度，研究無法進(jìn)行飲品的亞型分析。

• 無法完全排除反向因果關(guān)系的可能性。

• 仍可能存在未測量因素引起的殘余混雜。

• 觀察性研究無法確立因果關(guān)系。

• 客觀認(rèn)知測試僅在NHS隊列中進(jìn)行，限制了相關(guān)結(jié)果的獨立驗證。

• 癡呆癥的確定依賴于死亡記錄和自我報告的經(jīng)醫(yī)療記錄確認(rèn)的醫(yī)生診斷?？赡艽嬖诎V呆狀態(tài)的錯誤分類，且研究無法單獨評估AD。

• 隊列均由單一性別構(gòu)成且主要為衛(wèi)生專業(yè)人員，這可能會限制研究結(jié)果的普適性。

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研究結(jié)論

含咖啡因咖啡和茶的攝入量增加，與癡呆癥風(fēng)險降低、認(rèn)知功能輕度提升相關(guān)。在中等攝入水平時，這種關(guān)聯(lián)最為顯著。

參考文獻(xiàn)：JAMA. 2026 Feb 9:e2527259. doi: 10.1001/jama.2025.27259.