自閉癥譜系障礙是一類影響社交、語言和行為的神經(jīng)發(fā)育障礙，其表現(xiàn)包括社交困難、重復(fù)行為和焦慮。長期以來，人們普遍認(rèn)為遺傳因素是主要原因，但越來越多研究顯示，非遺傳因素也發(fā)揮關(guān)鍵作用。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅影響消化系統(tǒng)，更通過免疫信號直接作用于大腦，改變行為模式。完全無菌的小鼠表現(xiàn)出社交記憶改善、重復(fù)行為減少和焦慮緩解，暗示腸道菌群可能是自閉癥行為的重要“開關(guān)”。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了全新的腸-免疫-腦軸，為理解自閉癥背后的非遺傳因素提供新視角，也為未來干預(yù)策略提供可能。

01腸道菌群調(diào)控腦內(nèi)免疫的機(jī)制

腸道菌群不僅影響消化，它還像“神經(jīng)調(diào)節(jié)器”，通過免疫系統(tǒng)與大腦互動。在自閉癥小鼠中，腦內(nèi)CD4+ T細(xì)胞過多，并釋放促炎信號，使神經(jīng)回路活躍異常，導(dǎo)致社交障礙和重復(fù)行為。

當(dāng)小鼠處于無菌狀態(tài)時，腦內(nèi)CD4+ T細(xì)胞數(shù)量下降，炎癥信號減少，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，微膠質(zhì)細(xì)胞炎癥活性降低。這讓杏仁核和海馬的神經(jīng)活動恢復(fù)平衡，從而改善社交記憶和重復(fù)行為。

▲微生物群調(diào)控BTBR小鼠腦中的常駐T細(xì)胞。

此外，CD4+ T細(xì)胞缺失還能改變微膠質(zhì)狀態(tài)，減少炎癥型M1微膠質(zhì)，增加修復(fù)型M2微膠質(zhì)，并降低炎癥因子水平。這表明腸道菌群通過影響腦內(nèi)免疫細(xì)胞的活躍程度，間接調(diào)控神經(jīng)炎癥和行為表現(xiàn)。

更重要的是，這種調(diào)控不僅作用于數(shù)量，還影響免疫細(xì)胞的活性，讓神經(jīng)環(huán)境更穩(wěn)定。這解釋了為什么調(diào)節(jié)腸道菌群就能改善行為，即便存在遺傳易感性，也能產(chǎn)生明顯效果。

02核心數(shù)據(jù)揭示腸菌與自閉癥行為的關(guān)聯(lián)

行為實(shí)驗(yàn)顯示，腸道菌群直接影響自閉癥樣行為。無菌BTBR小鼠在社交新奇測試中表現(xiàn)接近正常小鼠，重復(fù)行為明顯減少，焦慮行為緩解，表明移除腸道菌群可減輕異常行為。

特定菌株作用非常顯著。例如，Lactobacillus murinus定植無菌小鼠后，重復(fù)行為再次增加，社交記憶下降，同時谷氨酸/GABA比例升高，腦內(nèi)促炎信號增強(qiáng)。這說明某些腸道菌可以促進(jìn)異常行為的發(fā)生。

相反，益生菌Limosilactobacillus reuteri IMB015具有保護(hù)作用。IMB015能降低谷氨酸/GABA比值，減少腦內(nèi)CD4+ T細(xì)胞活性，重復(fù)行為下降，社交記憶改善。杏仁核和海馬齒狀回的神經(jīng)活躍程度也隨之減弱，使神經(jīng)回路更穩(wěn)定。

▲識別BTBR小鼠腸道微生物群及驅(qū)動ASD的代謝物。

這些結(jié)果表明，腸道菌群像“行為調(diào)節(jié)器”，不同菌株對行為影響完全不同。簡單來說，有害菌可能觸發(fā)異常行為，而益生菌可以恢復(fù)正常行為，為未來開發(fā)微生物干預(yù)提供清晰方向。

03健康菌群移植與益生菌干預(yù)的現(xiàn)實(shí)意義

實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，引入健康菌群可以改善自閉癥相關(guān)行為。無菌小鼠與健康B6小鼠同籠后，社交記憶增強(qiáng)，重復(fù)行為減少，焦慮表現(xiàn)緩解，同時腦內(nèi)炎癥水平下降，顯示健康菌群能重塑腦免疫環(huán)境。

益生菌IMB015的干預(yù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。每天口服特定劑量的小鼠，社交記憶改善明顯，重復(fù)行為減少，焦慮情緒緩解，而腦內(nèi)炎癥指標(biāo)如IL-6和TNF-α下降。說明即使存在遺傳易感性，通過調(diào)整腸道菌群或補(bǔ)充益生菌，也能部分逆轉(zhuǎn)異常行為。

▲健康的腸道微生物群能減少BTBR小鼠中ASD相關(guān)的代謝物。

此外，這些干預(yù)效果不僅體現(xiàn)在行為上，還涉及神經(jīng)代謝。健康菌群或益生菌能平衡谷氨酸與GABA比例，減少神經(jīng)毒性代謝物3-羥基戊二酸積累，并抑制腦內(nèi)促炎反應(yīng)，從而保護(hù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常功能。

這提示，調(diào)節(jié)腸道菌群不僅可以改善消化健康，更能通過免疫和神經(jīng)通路直接影響行為，為益生菌療法和微生物干預(yù)策略提供科學(xué)依據(jù)。

04腸-免疫-腦軸的關(guān)鍵作用

腸道菌群通過腦駐留CD4+ T細(xì)胞和微膠質(zhì)細(xì)胞塑造自閉癥相關(guān)行為。這種腸-免疫-腦軸不僅揭示了遺傳易感背景下行為異常的新機(jī)制，也為干預(yù)提供了潛在路徑。

特定有害菌如L.murinus可通過升高谷氨酸/GABA比值和促炎信號誘發(fā)重復(fù)行為和社交缺陷，而健康菌群或益生菌IMB015能夠逆轉(zhuǎn)這些異常，降低神經(jīng)炎癥。

整體來看，調(diào)控腸道菌群為改善自閉癥行為提供了新策略，證明了微生物與免疫系統(tǒng)在腦功能和行為中的核心作用，為未來精準(zhǔn)干預(yù)和益生菌療法奠定科學(xué)基礎(chǔ)。

注明參考文獻(xiàn)

Gut microbiota and brain-resident CD4+ T cells shape behavioral outcomes in autism spectrum disorder

John Chulhoon Park, Min-A Sim, Changhon Lee……

DOI: 10.1038/s41467-025-61544-0