紅楓灣APP：發(fā)表于《免疫（Immunity）》雜志的一項(xiàng)研究中，格拉德斯通研究所的一科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)——常見(jiàn)糖尿病藥物二甲雙胍可助HIV在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）后被長(zhǎng)期抑制。

HIV感染者需要終生ART藥物抑制病毒復(fù)制，但含有HIV完整基因序列的免疫細(xì)胞“病毒庫(kù)”仍然存在，一旦停藥，病毒就會(huì)在數(shù)周內(nèi)卷土重來(lái)。但有一小部分人的病毒反彈要慢得多，需要數(shù)月甚至數(shù)年才會(huì)反彈。

鎖定病毒的免疫細(xì)胞特征

通過(guò)研究那些即使在停止ART后仍能持續(xù)抑制HIV的罕見(jiàn)個(gè)體，Roan團(tuán)隊(duì)試圖找出能夠鎖定病毒的免疫細(xì)胞特征。

研究團(tuán)隊(duì)研究了4項(xiàng)最近完成的臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，HIV感染者自愿停藥（HIV治愈研究中），并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)HIV反彈情況，反彈后將立即重啟ART。

Roan團(tuán)隊(duì)獲取了75名試驗(yàn)參與者在暫停治療前立即采集的血液樣本，并測(cè)量了樣本中多種免疫細(xì)胞內(nèi)基因和蛋白質(zhì)的水平，以揭示這些特征與HIV反彈時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)。

?在2項(xiàng)試驗(yàn)中，延遲反彈與一種特定類型免疫細(xì)胞——干細(xì)胞記憶CD8+T細(xì)胞的高水平相關(guān)。事實(shí)上，2名反彈延遲最久的患者（分別超過(guò)22周和33周），這些細(xì)胞水平也最高。

Roan博士表示，這些CD8+T細(xì)胞似乎具有“干細(xì)胞樣”特征，能長(zhǎng)期持續(xù)存在并自我補(bǔ)充——這或許是其在脫離ART后幫助人體長(zhǎng)期控制HIV的關(guān)鍵。

?另一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，具有非典型自然殺傷細(xì)胞的感染者，比具有常規(guī)自然殺傷細(xì)胞的患者反彈更晚。

自然殺傷細(xì)胞是通常被認(rèn)為是清除病毒感染細(xì)胞的一種免疫細(xì)胞，同時(shí)還能調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞功能，這可能會(huì)影響治療后的HIV反彈。

拉德斯通研究所的研究科學(xué)家Ashley George博士表示，抑制HIV的解決方案并非只有一種，利用免疫細(xì)胞對(duì)抗感染的不同特征，我們或許有多種不用ART即可抑制HIV的方法。

兩個(gè)基因“安全鎖”

重點(diǎn)來(lái)了！該團(tuán)隊(duì)在病毒庫(kù)細(xì)胞（主要是CD4+T細(xì)胞）中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)特定的基因——DDIT4和ZNF254，它們就像“安全鎖”一樣使病毒保持潛伏，是HIV“阻斷并鎖定”治愈策略的潛在新靶點(diǎn)。

HIV“阻斷并鎖定”治愈策略：首先使用藥物阻斷HIV激活，然后通過(guò)技術(shù)使這種阻斷永久化。這是由多學(xué)科專家組成的HIV編程表觀遺傳學(xué)阻斷合作項(xiàng)目（HOPE）的主要研究方向之一，旨在尋找治愈HIV的方法。

該團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)了更多支持證據(jù)：

?DDIT4和ZNF254水平較高的患者，在停止ART后，HIV反彈時(shí)間往往更長(zhǎng)。在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，Roan團(tuán)隊(duì)證實(shí)，這兩種基因都能抑制HIV。

?這兩種基因水平較高的人，其細(xì)胞中的HIV活性降低。

?“精英控制者”（即使不治療也能自然抑制HIV的人）中，CD4+T細(xì)胞中ZNF254基因的水平顯著更高。未來(lái)，我們或許可用某種技術(shù)將ZNF254遞送到感染細(xì)胞中，讓普通感染者變成精英控制者；嘗試設(shè)計(jì)一個(gè)該基因的強(qiáng)化版。

?DDIT4與延遲反彈之間的聯(lián)系可能最具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，因?yàn)槌Ｒ?jiàn)的糖尿病藥物——二甲雙胍可激活該基因，使病毒保持潛伏。

神奇的二甲雙胍

該研究數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍可能延遲甚至阻止某些人的HIV反彈，而二甲雙胍不僅安全而且價(jià)格低廉。

這促使科學(xué)家們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證二甲雙胍是否有助于抑制HIV。一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍治療從HIV感染者身上采集的細(xì)胞，可阻斷HIV重新激活，這表明該藥物可能有助于實(shí)現(xiàn)“阻斷并鎖定”的治愈目標(biāo)。

該團(tuán)隊(duì)接下來(lái)計(jì)劃在多種臨床前模型中，測(cè)試二甲雙胍及相關(guān)化合物，以評(píng)估它們?cè)谥袛郃RT后防止病毒庫(kù)細(xì)胞產(chǎn)生活躍HIV的能力。

研究意義

對(duì)于那些持續(xù)ART者，能有效使HIV沉默的藥物也可能帶來(lái)健康益處——其能限制病毒基因產(chǎn)物的水平，減少感染者長(zhǎng)期暴露于慢性炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。

Roan表示，我們致力于探索HIV沉默策略，這既是一種實(shí)現(xiàn)“阻斷并鎖定”的治愈目標(biāo)，也是一種通過(guò)減輕慢性炎癥來(lái)改善HIV感染者整體健康的策略。