題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病（MASLD），是全球最常見的慢性肝病，影響著全球約25%的人口，MASLD可進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化甚至肝癌。MASLD/MASH已成為肝癌的重要病因之一，數(shù)據(jù)顯示，約每年約有3%的MASLD患者進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。

在治療方面，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期肝癌治療中取得了突破性進(jìn)展，但臨床研究顯示，MASH相關(guān)肝癌患者對免疫治療的應(yīng)答并不理想。

Resmetirom（瑞美替羅），是2024年獲批的全球首個THRβ（甲狀腺激素受體β）激動劑，用于治療MASH及肝纖維化。然而，尚不清楚其在MASH相關(guān)肝癌中的療效。

近日，香港大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Hepatology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Repurposing Resmetirom suppresses MASH-associated hepatocellular carcinoma, with mechanistic implications of MDK/LRP1-mediated metabolic reprogramming and immunosuppression "的研究論文。

研究顯示，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療MASH的藥物Resmetirom，可通過靶向MDK/LRP1信號軸，顯著抑制MASH相關(guān)肝癌的發(fā)展，為MASH相關(guān)肝癌提供了「老藥新用」的治療策略。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種臨床前小鼠模型，并結(jié)合單細(xì)胞RNA測序等技術(shù)，系統(tǒng)繪制了從MASH、肝纖維化到肝癌發(fā)生過程中的細(xì)胞與轉(zhuǎn)錄組動態(tài)圖譜，分析了Resmetirom治療MASH相關(guān)肝癌的潛力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多種MASH相關(guān)肝癌小鼠模型中，Resmetirom治療不僅顯著減輕了肝臟脂肪變性，還能顯著降低腫瘤負(fù)荷，展現(xiàn)出"一箭雙雕"的優(yōu)勢。

單細(xì)胞測序顯示，肝星狀細(xì)胞與異常增生肝細(xì)胞中高表達(dá)的MDK蛋白，并通過與巨噬細(xì)胞表面LRP1受體結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2型極化，形成免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

值得注意的是，Resmetirom治療可顯著降低MDK表達(dá)，并恢復(fù)THRβ和脂解相關(guān)基因的水平，通過靶向MDK/LRP1發(fā)揮雙重作用：一方面改善肝臟脂質(zhì)代謝異常，抑制脂肪生成、促進(jìn)脂解；另一方面阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2型極化，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，MDK抑制劑與Resmetirom聯(lián)合使用，可協(xié)同抑制腫瘤生長，顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤效果，其治療效果優(yōu)于單一藥物。

圖：論文截圖

臨床數(shù)據(jù)分析顯示，人類肝癌組織中MDK高表達(dá)，與非病毒性、非酒精性肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期縮短顯著相關(guān)，提示MDK是MASH相關(guān)肝癌的潛在治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)指出，鑒于Resmetirom已獲批上市，這一發(fā)現(xiàn)有望快速轉(zhuǎn)化臨床應(yīng)用，為MASH相關(guān)肝癌這一缺乏有效治療手段的疾病提供了潛在治療方案。

參考文獻(xiàn)：

https://journals.lww.com/10.1097/HEP.0000000000001675

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