分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer, DTC）雖然總體預(yù)后良好，但部分患者仍會進展為晚期，是導(dǎo)致甲狀腺癌患者死亡的重要原因。碘131同位素治療是晚期DTC患者的標準治療模式，但臨床中有大量患者會出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性的碘131抵抗/耐藥。盡管目前已有多種小分子酪氨酸激酶抑制劑（靶向治療）獲批用于臨床，且免疫治療臨床試驗正蓬勃開展，然而臨床上仍缺乏能夠精準預(yù)測不同患者對現(xiàn)有幾種療法具體敏感性的有效手段，導(dǎo)致治療決策往往依賴經(jīng)驗而非生物標志物指導(dǎo)。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科聯(lián)合西湖大學(xué)及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院團隊合作在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Proteogenomic characterization delineates clinically relevant subtypes of advanced differentiated thyroid cancer的研究論文。該研究整合蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、數(shù)字病理、單細胞轉(zhuǎn)錄組與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，對晚期分化型甲狀腺癌進行系統(tǒng)刻畫，提出canonical、stromal與immunogenic三種臨床相關(guān)亞型，并進一步建立可用于臨床推斷的基因組學(xué)-病理組學(xué)整合框架。

鑒于蛋白質(zhì)組學(xué)比基因組學(xué)更能反映腫瘤當前的功能狀態(tài)，本研究利用蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)揭示了晚期DTC的三種臨床相關(guān)亞型：保留分化特征且可能仍對碘131敏感的“CC1（Canonical）”亞型、富集基質(zhì)重塑及抗血管生成靶點從而提示靶向治療潛力的“CC2（Stromal）”亞型，以及免疫浸潤活躍、PD-L1高表達且提示需優(yōu)先考慮免疫治療策略的“CC3（Immunogenic）”亞型。

為解決蛋白質(zhì)組學(xué)檢測成本高、難以常規(guī)臨床應(yīng)用的問題，研究團隊整合基因突變信息與數(shù)字病理特征，構(gòu)建了“基因組-病理組（G-P）預(yù)測模型”。該模型能夠利用臨床常規(guī)可獲取的數(shù)據(jù)推斷患者的蛋白質(zhì)組學(xué)亞型，從而將原本局限于科研場景的分型框架轉(zhuǎn)化為具有實際診療價值的工具，為晚期DTC患者分型的識別與治療分層提供了一條現(xiàn)實可行的路徑。

此外，研究通過獨立隊列的單細胞及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，從細胞組成和空間結(jié)構(gòu)層面驗證了三種亞型的生物學(xué)異質(zhì)性，并結(jié)合真實世界治療隊列初步證實了該分型體系在指導(dǎo)治療選擇中的潛在價值。這項工作不僅在分子層面重新刻畫了晚期DTC的異質(zhì)性，更關(guān)鍵的是為“何種患者適合何種治療策略”提供了潛在的結(jié)構(gòu)性依據(jù)，推動晚期DTC診療從單純的經(jīng)驗性用藥向基于功能分型的精準醫(yī)療邁進。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102661

制版人：十一

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