近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院/山東大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PRMT5/Sohlh2/Sirt1 Signaling Pathway in Vascular Endothelial Cells Modulates Lung Metastasis of Triple-Negative Breast Cancer”，本研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）中 Sohlh2 表達(dá)水平低與臨床三陰性乳腺癌（TNBC）患者的不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移有關(guān)。機(jī)制研究表明，Sohlh2 通過(guò)促進(jìn) VEC 中 Sirt1 的轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制 NF-κB 信號(hào)通路的激活。PRMT5 介導(dǎo)的 Sohlh2 精氨酸甲基化促進(jìn) CUL4B 介導(dǎo)的 Sohlh2 泛素化和降解，從而抑制 VEC 中 Sohlh2 的作用。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 VEC 中的 PRMT5/Sohlh2/Sirt1 信號(hào)通路在調(diào)節(jié) TNBC 肺轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，提示 PRMT5/Sohlh2/Sirt1 信號(hào)通路可能是治療 TNBC 轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。

三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移：機(jī)制待明與阻斷之急

01

三陰性乳腺癌（TNBC）是指一種特定類型的乳腺癌，其雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）均無(wú)表達(dá)，占所有乳腺癌病例的 15%至 20%。與乳腺癌的其他亞型不同，TNBC 具有高度侵襲性，組織學(xué)分級(jí)高，且容易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。由于缺乏精確的治療靶點(diǎn)，化療和輔助治療效果不佳，導(dǎo)致 TNBC 預(yù)后不良。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC 更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。因此，闡明 TNBC 肺轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并阻斷其肺轉(zhuǎn)移是亟待解決的臨床問(wèn)題。

在VEC中過(guò)表達(dá)Sohlh2抑制TNBC轉(zhuǎn)移

02

為了探究 Sohlh2 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的功能，研究人員建立了一種小鼠模型，該模型能夠使 Sohlh2 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中條件性過(guò)表達(dá)。通過(guò)基因分型、免疫熒光染色、蛋白質(zhì)印跡分析和定量 PCR 分析證實(shí)了 Sohlh2 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的特異性表達(dá)。對(duì)照小鼠為 Sohlh2fl/flTie2CreERT? 的同窩小鼠?？傊@些結(jié)果表明成功構(gòu)建了血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性 Sohlh2 敲入小鼠模型。

為了進(jìn)一步評(píng)估血管內(nèi)皮細(xì)胞中 Sohlh2 對(duì)體內(nèi)肺血管內(nèi)皮通透性的影響，研究人員在注射 EO771 細(xì)胞 24 小時(shí)后，向尾靜脈注射了 FITC-葡聚糖。30 分鐘后，固定肺組織以備后續(xù)切片染色。分析了 FITC 的熒光強(qiáng)度，并對(duì)肺血管中的 VCAM1 進(jìn)行了免疫熒光染色。與對(duì)照組相比，Sohlh2 CKI 組中 FITC 和 VCAM1 的熒光強(qiáng)度減弱。為了進(jìn)一步剖析血管內(nèi)皮細(xì)胞中 Sohlh2 對(duì)體內(nèi)三陰性乳腺癌（TNBC）肺轉(zhuǎn)移的影響，通過(guò)向 Sohlh2 CKI 小鼠注射 EO771-熒光素酶細(xì)胞建立了 TNBC 肺轉(zhuǎn)移模型?；铙w成像和 HE 染色顯示，與對(duì)照組小鼠相比，Sohlh2 CKI 小鼠中血管內(nèi)皮細(xì)胞 Sohlh2 過(guò)表達(dá)抑制了 TNBC 肺轉(zhuǎn)移。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）結(jié)果顯示，Sohlh2 降低了血清中炎癥細(xì)胞因子 TNFα 和 IL-6 的水平。上述結(jié)果有力地表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞中 Sohlh2 過(guò)表達(dá)抑制了 TNBC 肺轉(zhuǎn)移。

血管內(nèi)皮細(xì)胞中 Sohlh2 的過(guò)表達(dá)可抑制三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，研究人員提出了一種 Sohlh2 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）與三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞相互作用的潛在機(jī)制。PRMT5 介導(dǎo)的 Sohlh2 精氨酸去甲基化使 Sohlh2 蛋白不穩(wěn)定，從而削弱了 Sohlh2 對(duì) TNBC 細(xì)胞黏附、跨內(nèi)皮遷移以及 TNBC 細(xì)胞誘導(dǎo)的 VEC 功能障礙的抑制作用。本研究結(jié)果闡明了 PRMT5/Sohlh2/Sirt1 信號(hào)通路在 VEC 中對(duì) TNBC 肺轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)作用，提示其可能與 TNBC 肺轉(zhuǎn)移治療中與血管內(nèi)皮相關(guān)的臨床情況有關(guān)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.74884

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