近日，一項發(fā)表于國際頂級期刊《Nature》的重磅研究，為理解一種常見的兒童惡性腦腫瘤——室管膜瘤的起源與演進提供了革命性見解。該研究首次系統(tǒng)闡明了致癌融合蛋白如何“劫持”大腦發(fā)育過程中特定且短暫的染色質(zhì)開放狀態(tài)，從而驅(qū)動腫瘤發(fā)生，并鑒定出在腫瘤內(nèi)占主導地位的少量“優(yōu)勢克隆”細胞是構(gòu)建整個腫瘤細胞層級的根源。

研究背景

融合癌蛋白劫持大腦發(fā)育過程中有轉(zhuǎn)化風險的譜系限制性染色質(zhì)可及性程序

室管膜瘤是第三常見的兒童腦腫瘤，其基因組通?！昂馨察o”，即驅(qū)動性基因突變較少，而ZFTA-RELA（ZR）融合是其最常見、也幾乎是兒童特有的遺傳改變。盡管ZR足以在小鼠中誘發(fā)腫瘤，但其為何幾乎僅在兒童期發(fā)病、且特定位于大腦幕上區(qū)域，一直是個謎團。

研究團隊提出了一個新穎假說：大腦發(fā)育過程中特定的、可接近的染色質(zhì)模塊，使得某些細胞譜系程序易受ZR轉(zhuǎn)化。為驗證此假說，他們對發(fā)育中的小鼠前腦以及ZR驅(qū)動的小鼠和人類室管膜瘤樣本，進行了單核多組學測序分析。

ZR融合腫瘤細胞中PLAGL家族基序活性顯著富集

核心發(fā)現(xiàn)一：腫瘤的“表觀遺傳劫持”

與PF-EPN相比，PLAGL家族基序在人類ZR EPN中高度富集

研究團隊驚訝地發(fā)現(xiàn)，當ZR癌蛋白進入易感的放射狀膠質(zhì)細胞后，并未大規(guī)模重塑染色質(zhì)的可及性格局，而是“搭乘”了細胞在發(fā)育過程中已然開放的特定染色質(zhì)通路。進一步分析揭示，這些通路由PLAG/L家族轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，在發(fā)育期的短暫性前體細胞中高度活躍。ZR正是通過結(jié)合這些已開放的PLAG/L家族基序，持續(xù)激活癌基因表達，從而驅(qū)動細胞轉(zhuǎn)化。

前體細胞類型中具有活性的ZR及PLAGL基序細胞比例更高

核心發(fā)現(xiàn)二：腫瘤細胞圖譜映射發(fā)育軌跡

攜帶單一優(yōu)勢譜系條形碼的ZR腫瘤細胞形成獨立的譜系軌跡

跨物種分析顯示，無論是小鼠還是人類ZR室管膜瘤，其腫瘤細胞均表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，呈現(xiàn)出不完全的神經(jīng)和膠質(zhì)分化特征。腫瘤中不僅存在持續(xù)增殖的前體樣細胞，還包含了大量神經(jīng)元樣、星形膠質(zhì)樣等分化狀態(tài)的細胞，形成了類似正常發(fā)育的細胞層級結(jié)構(gòu)。

值得注意的是，細胞周期活躍信號主要集中在那些ZR活性處于中低水平的前體樣細胞中，而分化程度較高的神經(jīng)元樣、星形膠質(zhì)樣腫瘤細胞則大多停止或緩慢增殖。這表明，盡管ZR癌蛋白在整個腫瘤中均有活性，但只有保留了前體細胞表觀狀態(tài)的亞群才具有強大的增殖能力。

核心發(fā)現(xiàn)三：優(yōu)勢克隆“一統(tǒng)天下”

研究中最具啟發(fā)性的發(fā)現(xiàn)來自于創(chuàng)新的體內(nèi)譜系追蹤技術(shù)。研究者在小鼠腫瘤形成初期標記細胞，并追蹤其發(fā)展。他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生早期存在多個克隆競爭，但到腫瘤生長晚期，通常由一個占絕對主導地位的優(yōu)勢克隆“勝出”。這個單一的優(yōu)勢克隆能夠產(chǎn)生出涵蓋從增殖性前體細胞到分化后神經(jīng)元樣、膠質(zhì)樣細胞在內(nèi)的全部腫瘤細胞類型，即單個克隆足以建立整個腫瘤的細胞多樣性。偽時間軌跡分析也證實，腫瘤內(nèi)存在從前體細胞向分化細胞狀態(tài)推進的發(fā)育路徑。

研究意義與未來展望

研究發(fā)現(xiàn)，PLAG/L家族基序的可及性在正常發(fā)育中隨著細胞分化而關(guān)閉，但在ZR腫瘤中卻被異常維持。這提示，誘導腫瘤細胞走向徹底分化，使其脫離增殖性前體狀態(tài)，可能成為一種新的治療思路。這項研究不僅揭示了ZR融合癌蛋白致癌的“表觀遺傳劫持”新機制，為理解兒童腫瘤的發(fā)育起源提供了范式，更對未來的治療策略具有重要指導意義。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10270-8

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