2026年3月20日，由廣東省醫(yī)學(xué)會主辦，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣東省人民醫(yī)院、廣東省心血管病研究所、廣東省醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會協(xié)辦的第27屆南方心血管病學(xué)術(shù)會議在廣州隆重開幕。會議期間，心肌病專題論壇順利召開，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張書寧教授受邀作專題報(bào)告，系統(tǒng)梳理了肥厚型心肌病心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）的循證證據(jù)，并分享了中山醫(yī)院真實(shí)世界研究。

一、肥厚型心肌病（ HCM）的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

肥厚型心肌?。℉CM）是一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病，其致病根源主要與肌小節(jié)相關(guān)。

確診標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動(dòng)圖或者磁共振檢查顯示左心室舒張末期任意部位室壁厚度≥15 mm或致病基因檢測陽性者，或遺傳受累家系成員檢查發(fā)現(xiàn)左心室壁厚度≥13 mm可確診。

患病率方面，全球基于超聲心動(dòng)圖篩查的HCM患病率為1/500；中國經(jīng)年齡、性別校正后，基于超聲心動(dòng)圖篩查的HCM患病率為80/10萬。

二、HCM的臨床特點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)

HCM會顯著降低患者生活質(zhì)量，同時(shí)增加心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)，其中梗阻性HCM所引起的身體與心理負(fù)擔(dān)會對患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）產(chǎn)生負(fù)面影響。2020年一項(xiàng)納入91例HCM合并心衰患者的研究，采用KCCQ量表評估HRQoL，結(jié)果顯示中位KCCQ總分為67分，提示患者HRQoL中度受損。

值得注意的是，HCM是年輕人心臟性猝死的主要原因。美國一項(xiàng)注冊登記研究納入了1435例青年競技運(yùn)動(dòng)員的心臟性猝死病因分析顯示，HCM是主要原因占比約44%。

HCM可引發(fā)多種癥狀，影響患者正常生活。HCM可能導(dǎo)致的疾病癥狀主要包括胸痛、疲勞、呼吸困難、心悸、暈厥；同時(shí)還可能導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)一步增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，具體數(shù)據(jù)如下：

1）心衰：兩項(xiàng)共納入約5500例HCM患者的研究顯示，HCM患者中心衰的預(yù)計(jì)患病率為22%~43%；

2）房顫：HCM患者罹患心房顫動(dòng)的可能性較普通人群高出6倍；

3）卒中：有卒中或其他全身性血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的HCM患者約有6%；

4）更高死亡率：相比普通人群，HCM患者死亡率顯著升高，其中20~29歲青年患者死亡率＞4倍，50~69歲老年患者死亡率≥3倍。

三、發(fā)病機(jī)制-橫橋失衡是根源

過量的肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋形成，是HCM的核心發(fā)病機(jī)制。正常情況下，肌球蛋白存在三種形態(tài)，即DRX（無序松弛狀態(tài)）、SRX（超松弛狀態(tài)）和“結(jié)合”狀態(tài)，而HCM患者的DRX與SRX比例失調(diào)，DRX狀態(tài)比例增加、SRX狀態(tài)比例減少，最終導(dǎo)致肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋過度形成。

這種過度形成的橫橋會引發(fā)三大問題：心肌過度收縮、舒張功能受限、心肌過度能耗，進(jìn)而導(dǎo)致HCM的一系列臨床癥狀與并發(fā)癥。

四、機(jī)制突破：從病理根源干預(yù)

心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）的出現(xiàn)，開啟了梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）治療的新紀(jì)元。Braunwald E教授曾于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中闡述了CMI的作用機(jī)制：CMI通過降低心肌肌球蛋白重鏈ATP酶的活性，促使整體肌球蛋白群從無序松弛狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣?jié)能的超松弛狀態(tài)，從而減少橫橋形成，降低肌球蛋白強(qiáng)結(jié)合狀態(tài)時(shí)間與總循環(huán)時(shí)間的比值，降低心肌收縮力。

多項(xiàng)隨機(jī)對照（RCT）臨床研究確立療效基線，真實(shí)世界研究（RWS）拓展長期獲益，其中瑪伐凱泰作為CMI類藥物的代表，積累了豐富的全球及中國臨床數(shù)據(jù)。

（一）CMI（瑪伐凱泰）全球真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)

01

全球多中心真實(shí)世界COLLIGO-HCM研究

該研究為全球多中心（美國、加拿大、英國、澳大利亞和以色列）觀察性研究，旨在收集和分析瑪伐凱泰在國際真實(shí)世界環(huán)境中用于癥狀性梗阻性HCM患者的使用情況，數(shù)據(jù)來源于全球HCM中心的現(xiàn)有醫(yī)療記錄和電子登記庫，為回顧性分析。

研究共納入278例患者，其中23.2%為黑人、5.4%為亞裔、4.3%為中東或北非裔?；€時(shí)，54.7%的患者為NYHA Ⅱ級，45.3%為NYHA Ⅲ級；92.8%的患者使用背景藥物（如β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑、丙吡胺），7.2%以瑪伐凱泰單藥起始治療，中位隨訪時(shí)間為29.3（IQR: 13.9~48.3）周。

研究結(jié)果顯示：

1）可使大部分LVOT梗阻緩解且長期有效：治療第36周時(shí)，90.3%患者平均靜息LVOT壓差≤30 mmHg，76.8%患者平均Valsalva LVOT壓差≤30 mmHg（圖1）；該比例至第96周時(shí)仍保持穩(wěn)定。

圖1. 基線至96周靜息和Valsalva LVOT壓差變化

2）NYHA心功能分級持續(xù)改善：治療12周時(shí)，86.5%（180/208）患者NYHA心功能分級達(dá)到Ⅱ級或以上，至24周時(shí)該比例升至94.5%（153/162），且改善效果持續(xù)至第96周（圖2）。

圖2. 基線至96周NYHA心功能分級

3）單藥治療效果良好：第9個(gè)月時(shí)，瑪伐凱泰單藥治療組和聯(lián)合背景治療組，分別有94.7%和87.3%的患者靜息LVOT壓差≤30 mmHg；分別有94.7%和86.9%的患者Valsalva LVOT壓差≤50 mmHg。

02

美國Optum Market Clarity數(shù)據(jù)庫真實(shí)世界研究

該研究為自身對照研究，使用Optum Market Clarity數(shù)據(jù)庫的關(guān)聯(lián)索賠數(shù)據(jù)和電子健康記錄數(shù)據(jù)，納入2022年4月28日-2024年8月31日期間，患有癥狀性梗阻性HCM且至少有1次瑪伐凱泰藥房索賠記錄的554例成人患者?；颊吖Ｗ栊訦CM平均病程為4.3±3.5年，平均隨訪8.6±6.6個(gè)月。

研究結(jié)果顯示，瑪伐凱泰治療后，梗阻性HCM患者的HCM相關(guān)、HCM癥狀相關(guān)、心血管相關(guān)以及全因住院和急診就診率均顯著下降。

03

基于TriNetX醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的美國大樣本真實(shí)世界研究

該研究利用TriNetX醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)的回顧性電子健康記錄數(shù)據(jù)確定研究人群，納入2022年4月28日至2024年8月31日期間確診梗阻性HCM的成人患者，排除接受過室間隔減容術(shù)、隨訪＜30天或＜12周（確保藥物暴露時(shí)間）、基線有HFrEF/室速/心室顫動(dòng)/心臟驟停病史的患者，最終納入12784例患者，其中瑪伐凱泰組550例（接受瑪伐凱泰聯(lián)合常規(guī)藥物治療），常規(guī)藥物治療組12234例（僅接受β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗心律失常藥等常規(guī)治療）。

研究結(jié)果顯示：

1）降低復(fù)合心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)近50%：采用逆概率加權(quán)的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，與常規(guī)藥物治療相比，瑪伐凱泰治療可使復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.51，95% CI：0.28~0.93，P=0.026）。

2）安全性良好：瑪伐凱泰組和常規(guī)藥物治療組HFrEF發(fā)生率均較低（0.2% vs 1.0%），心力衰竭住院事件發(fā)生率也較低；在無既往房顫病史的隊(duì)列中（n=9384），兩組新發(fā)房顫發(fā)生率分別為6.4%（27/424）和7.2%（647/8960），經(jīng)逆概率加權(quán)（IPW）的多變量校正Cox模型分析，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR 0.84，95%CI：0.55~1.27，P=0.41），提示瑪伐凱泰未顯著增加oHCM患者新發(fā)HFrEF和新發(fā)房顫發(fā)生率。

（二）CMI在中國的治療策略

01

EXPLORER-CN研究

該研究為多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估CMI對中國癥狀性梗阻性HCM患者的臨床長期療效，共納入中國12家中心的81例有癥狀的梗阻性HCM患者。采用低于全球Ⅲ期研究（5 mg/日）的起始劑量（2.5 mg/日），且主要療效終點(diǎn)選擇了更符合中國臨床實(shí)踐特點(diǎn)的Valsalva激發(fā)的左心室流出道（LVOT）峰值壓差變化?。這也是CMI唯一在中國人群單獨(dú)開展的Ⅲ期臨床研究。

02

中山醫(yī)院真實(shí)世界研究

該研究旨在真實(shí)世界中評估CMI對癥狀性梗阻性HCM患者的臨床長期療效，納入自2024年10月至2025年8月中山醫(yī)院開始使用CMI治療的梗阻性HCM成人患者，核心研究結(jié)果如下：

（1）CMI治療12周的療效與安全性

1）LVOT壓差顯著降低：治療第4周時(shí)，平均Valsalva LVOT壓差下降至57±27 mmHg，第8周和第12周時(shí)分別為53±26 mmHg和49±25 mmHg；平均靜息LVOT壓差第4周下降至39±27 mmHg，第8周和第12周時(shí)分別為36±26 mmHg和32±23 mmHg（圖3）。

圖3. 基線至第12周時(shí)LVOT壓差變化

2）NYHA分級顯著改善：102例接受CMI治療的患者中，NYHA分級改善≥1級的比例為83%，改善≥2級的比例為45%；第4周、8周、12周時(shí)NYHA I級患者的比例分別為34%、46%、67%，獲益持續(xù)上升（圖4）。

圖4. 基線至第12周NYHA分級患者比例

3）NT-proBNP降低，耐受性良好：治療第4周時(shí)平均LVEF為64±3%，第8周和第12周時(shí)分別為64±4%和65±4%；平均NT-proBNP水平從基線的1102.7±1114.9 pg/ml下降至12周時(shí)的320.2±406.2 pg/ml。

（2）CMI治療24周的療效與安全性

1）LVOT壓差進(jìn)一步降低：CMI可持續(xù)降低患者靜息LVOT壓差和Valsalva LVOT壓差，獲益在第4周（首次隨訪）即觀察到，并持續(xù)至第24周，第24周時(shí)兩項(xiàng)壓差均低于LVOT梗阻的閾值標(biāo)準(zhǔn)（＜30 mmHg）。

2）NYHA分級進(jìn)一步改善：與基線相比，62%、83%、90%的患者分別在第8、12、24周時(shí)NYHA分級改善≥1級；第12周和第24周時(shí)，分別有67%和75%的患者NYHA分級達(dá)到I級。

3）血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答良好：超過70%的患者在第24周達(dá)到“完全血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答”。

4）耐受性良好：102例接受CMI治療24周的患者中，僅2例（1.9%）患者LVEF降至50%，1例（0.9%）因心力衰竭住院。

02

CMI對特殊類型HCM患者的療效分析（短期12W數(shù)據(jù)）

1）累及心尖部的HCM患者：CMI降低壓差的效果雖不如經(jīng)典型HCM明顯，但在癥狀改善、NT-proBNP降低方面效果顯著，與經(jīng)典型HCM一致。

2）不同初始壓差水平的HCM患者：對于L-LVOTG（初始低壓差）患者，CMI治療后壓差降幅有限，但癥狀改善、NT-proBNP降低效果明顯，與H-LVOTG（初始高壓差）患者效果一致。

3）合并乳頭肌水平梗阻的HCM患者：CMI對累及mid-LVO（室腔中部梗阻）患者的壓差降低效果不如oHCM（左室流出道梗阻）患者，但癥狀改善、NT-proBNP結(jié)果與LVOTO患者一致。

04

CMI劑量調(diào)整的相關(guān)研究

增加CMI劑量可進(jìn)一步提高藥物療效，且耐受性良好。對于ApHCM（心尖部肥厚型心肌病）、L-LVOTG（初始低壓差）人群，使用2.5 mg CMI時(shí)，LVOTG改善效果不如普通oHCM人群，但將劑量增加至5 mg后，LVOTG改善效果顯著提升。這表明，此類特殊人群的CMI治療方案與常規(guī)oHCM人群存在差異，值得進(jìn)一步探索。同時(shí)，無論使用2.5 mg還是5 mg CMI，患者整體LVEF水平均安全可控。

總 結(jié)

綜合全球多中心真實(shí)世界研究及中山醫(yī)院實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）是梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）的優(yōu)質(zhì)治療選擇，核心優(yōu)勢在于可精準(zhǔn)靶向致病機(jī)制，顯著降低LVOT靜息及Valsalva LVOT壓差，持續(xù)改善NYHA心功能分級，且長期療效穩(wěn)定。

安全性方面，全球研究及中山醫(yī)院實(shí)踐均證實(shí)，CMI耐受性良好，不顯著增加新發(fā)HFrEF、房顫等不良事件風(fēng)險(xiǎn)，患者LVEF維持安全范圍，輕微不良反應(yīng)可通過規(guī)范監(jiān)測有效管控。

針對特殊類型oHCM患者，CMI雖壓差改善幅度有限，但癥狀及NT-proBNP改善效果明確，個(gè)體化劑量調(diào)整可進(jìn)一步提升獲益，兼顧療效與安全性。

綜上，CMI以靶向治療優(yōu)勢打破傳統(tǒng)治療局限，兼具顯著療效與良好安全性，結(jié)合中山醫(yī)院本土化經(jīng)驗(yàn)，為中國oHCM患者治療提供了可靠的循證支撐。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動(dòng)可查看）

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