近日，北京大學(xué)人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Targeting SPP1+TAMs associated with liver metastasis reverses immunosuppression and synergizes with immunotherapy in colorectal cancer”的研究論文，本研究描述了結(jié)直腸癌（CRC）中 SPP1+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的空間、發(fā)育和代謝異質(zhì)性，確定 SPP1+TAMs 是免疫抑制和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵介質(zhì)。通過(guò)聯(lián)合療法靶向這些細(xì)胞群可有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫，為 CRC 免疫治療提供了新的轉(zhuǎn)化策略。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移：現(xiàn)狀挑戰(zhàn)與治療關(guān)鍵

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三常見(jiàn)的惡性腫瘤，2022 年報(bào)告新增病例 193 萬(wàn)例，死亡 90 萬(wàn)例。約 25% 的患者在初次診斷時(shí)即出現(xiàn)同步肝轉(zhuǎn)移，而 30% 至 50% 的 II 至 III 期患者在手術(shù)后會(huì)出現(xiàn)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的死亡占所有結(jié)直腸癌相關(guān)死亡的 60% 以上。盡管在全身化療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向治療以及肝切除技術(shù)方面取得了進(jìn)展，但可切除肝轉(zhuǎn)移患者的 5 年生存率仍約為 50%，而對(duì)于不可切除的患者則降至 10% 以下。因此，闡明驅(qū)動(dòng)肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制并開(kāi)發(fā)新的治療策略仍是結(jié)直腸癌研究中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

通過(guò)瑞戈非尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷療法重塑 SPP1+TAM 介導(dǎo)的微環(huán)境

02

基于 SPP1+TAMs 通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)免疫抑制的既定作用，本研究旨在開(kāi)發(fā)一種治療策略來(lái)對(duì)抗其功能。研究人員建立了小鼠 MC38 皮下結(jié)腸癌模型。值得注意的是，瑞戈非尼聯(lián)合抗 PD-1 治療在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面顯著優(yōu)于單藥治療組或?qū)φ战M。為了更深入地了解潛在的免疫學(xué)變化，研究人員對(duì)治療后的腫瘤進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。該分析揭示了免疫微環(huán)境的顯著重塑，其特征在于聯(lián)合治療組中 Spp1+TAM 頻率顯著降低，同時(shí) Cd8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加。這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)多重免疫熒光得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，該技術(shù)直觀地證實(shí)了聯(lián)合治療后 SPP1+TAM 區(qū)域減少，而 CD8+T 細(xì)胞密度增加。

為了進(jìn)一步探究抑制 SPP1+TAMs 是否能改善結(jié)直腸癌（CRC）的肝轉(zhuǎn)移，本研究建立了小鼠肝轉(zhuǎn)移模型。多重免疫學(xué)分析進(jìn)一步揭示，瑞戈非尼治療抑制了 Spp1+TAMs 的浸潤(rùn)，而與抗 PD-1 治療聯(lián)合則增加了 CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。

為了進(jìn)一步量化這些免疫細(xì)胞群的變化，研究人員進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析。研究表明，治療后 Spp1-(Itgav+Itgb5) 軸——介導(dǎo) TAM 誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞功能抑制的關(guān)鍵分子通路——受到顯著抑制。從功能上講，聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)了 Cd8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，表現(xiàn)為 IFN-γ+ 和 granzyme B+CD8+T 細(xì)胞的頻率顯著增加。重要的是，細(xì)胞毒性功能的這種增強(qiáng)在瑞戈非尼聯(lián)合抗 PD-1 藥物組中最為顯著，表明抗腫瘤免疫得到了協(xié)同恢復(fù)。

這些結(jié)果共同表明，瑞戈非尼對(duì)血管生成和髓樣信號(hào)通路的雙重治療可有效調(diào)節(jié) SPP1+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫抑制微環(huán)境，并顯著增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷在結(jié)直腸癌中的療效，為這種聯(lián)合策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了有力依據(jù)。

流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞通訊分析揭示了聯(lián)合治療誘導(dǎo)免疫重塑的機(jī)制

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e014128

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