糖尿病腎?。?DKD ）是糖尿病最常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，已成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致終末期腎臟疾病（ ESRD ）的首要原因。肥胖，尤其是腹部肥胖，在 DKD 的發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。然而，脂肪組織如何 “ 遠(yuǎn)程調(diào)控 ” 腎臟病變，其具體的分子機(jī)制仍有待闡明。

近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科李啟富/胡金波教授團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊 Diabetes 上發(fā)表了題為GDF5 Exacerbates Tubulointerstitial Injury by Inducing Partial Epithelial–Mesenchymal Transition of Tubular Epithelial Cells in Diabetic Kidney Disease的研究成果。團(tuán)隊結(jié)合前瞻性隊列人群研究、脂肪特異性轉(zhuǎn)基因動物模型、轉(zhuǎn)錄組測序及多種分子生物學(xué)實(shí)驗，系統(tǒng)闡釋了脂肪因子GDF5在DKD腎小管間質(zhì)損傷中的關(guān)鍵作用。研究揭示了“脂肪-GDF5-腎小管”軸在DKD發(fā)病中的重要作用，提示靶向GDF5或其下游信號通路可能成為預(yù)防和治療DKD的新策略。

研究團(tuán)隊首先 在建立 2 型糖尿病患者的前瞻性隊列 （ CDR ） 中發(fā)現(xiàn)，基線血漿 GDF5 水平升高與 糖尿病 新發(fā)慢性腎臟?。?CKD ）風(fēng)險顯著相關(guān)。此外，在 DKD 患者和 db / db 糖尿病小鼠模型中，均觀察到 GDF5 表達(dá)顯著上調(diào)，且主要來源于內(nèi)臟脂肪組織。在糖尿病小鼠模型中，脂肪特異性過表達(dá) GDF5 顯著增加了循環(huán) GDF5 水平，加劇了腎小管間質(zhì)損傷和炎癥浸潤；反之，脂肪特異性敲低 GDF5 則有效 降低了循環(huán) GDF5 水平，顯著減輕了腎臟病理損傷，改善了腎功能。 進(jìn)一步的機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)： GDF5 通過激活 SMAD1/5/8 信號通路，直接誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生部分上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為 E- 鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)及 Snail1 水平上調(diào)。值得注意的是，經(jīng) GDF5 處理后的受損腎小管細(xì)胞可分泌特定因子，進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)。這些發(fā)現(xiàn)證明了脂肪來源的 GDF5 作為新型介質(zhì)，通過誘導(dǎo)腎小管部分 EMT 及促進(jìn)炎癥反應(yīng)介導(dǎo) DKD 腎小管 - 間質(zhì)損傷，為未來針對脂肪因子干預(yù) DKD 提供了潛在的策略。

重醫(yī)附一院內(nèi)分泌科李啟富、 陳香均 、胡金波為本研究的共同通訊作者。重醫(yī)附一院 童詩韻 、彭川、熊云杰為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.2337/db25-0599

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