生物體在組織器官受損后能夠啟動(dòng)再生過程，修復(fù)受損組織，恢復(fù)其正常功能。細(xì)胞增殖是修復(fù)受損組織的關(guān)鍵，主要依靠干細(xì)胞的分裂分化促進(jìn)組織再生。然而，細(xì)胞增殖失控會(huì)增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。再生生物學(xué)的一個(gè)核心問題是機(jī)體如何感知組織損傷并將其轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖信號(hào)。組織損傷伴隨受損細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，引起環(huán)境滲透壓的改變，但該物理信號(hào)能否被轉(zhuǎn)化成促進(jìn)組織損傷修復(fù)的生理信號(hào)仍不清楚。

腸道是動(dòng)物食物消化和營(yíng)養(yǎng)吸收的主要器官，也是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要屏障。腸道時(shí)常經(jīng)歷劇烈的滲透壓變化，上皮組織易受到物理性、化學(xué)性或生物性損傷，因此腸道上皮利用腸干細(xì)胞以維持極為活躍的再生過程。 Hippo 信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)錄輔因子 YAP 是促進(jìn)腸道再生的重要分子，其蛋白水平在再生過程中顯著升高。然而，細(xì)胞如何感知損傷并提高 YAP 蛋白水平并不清楚。

近 日， 廈門大學(xué)劉波課題組在The EMBO Journal發(fā)表題為The WNK-OXSR1osmosensingpathway mediates intestinal regeneration via Hippo-YAP signaling的研究論文。該研究揭示損傷伴隨的滲透壓改變能夠作為促進(jìn)腸道再生的生理學(xué)信號(hào)，闡明了感知滲透壓改變的WNK-OXSR1信號(hào)軸通過調(diào)節(jié)Hippo-YAP信號(hào)軸促進(jìn)腸道再生的分子機(jī)制。

研究人員 首先 利用果蠅 、 小鼠 以及炎癥性腸炎患者樣本 作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?發(fā)現(xiàn) 細(xì)胞感知滲透壓改變的 WNK-OXSR1 信號(hào)通路對(duì)于腸道損傷 修復(fù) 至關(guān)重要。 腸 道再生早期伴隨顯著的滲透壓升高，以及 WNK-OXSR1 信號(hào)通路的 顯著激活，且 在 該通路 功能被抑制后，腸道損傷修復(fù)能力顯著下降 ，說明滲透壓 改變 作為腸道再生信號(hào)的重要作用 。

隨后，研究人員比較了 OXSR1 缺失細(xì)胞與野生型對(duì)照細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組差異。 RNA-seq 結(jié)合 KEGG 通路富集分析顯示，差異表達(dá)基因顯著富集于 Hippo 信號(hào)通路。進(jìn)一步在細(xì)胞系和腸道干細(xì)胞中進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)， OXSR1 缺失顯著抑制了 YAP 活性；而在腸道干細(xì)胞中過表達(dá)持續(xù)活化的 YAP ，或敲低 YAP 上游的抑制因子 Sav1 ，均可挽救 OXSR1 缺失所致的腸道損傷修復(fù)缺陷表型，提示 OXSR1 通過 Hippo-YAP 信號(hào)軸參與組織損傷修復(fù)的調(diào)控。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明， OXSR1 通過促進(jìn) F- 肌動(dòng)蛋白絲（ F-actin ）聚合抑制 Hippo 信號(hào)通路，從而增強(qiáng) YAP 活性并促進(jìn)腸道損傷修復(fù)。具體而言， OXSR1 可直接誘導(dǎo)小 GTP 酶 RhoB 第 37 位蘇氨酸發(fā)生磷酸化，破壞 RhoB 與其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 ARHGAP17 的結(jié)合，進(jìn)而提高 RhoB -GTP 水平。升高的 RhoB -GTP 進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞骨架 F-actin 聚合，從而抑制 YAP 磷酸化，提高 YAP 蛋白水平及其活性，最終促進(jìn)腸道再生。有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過小分子化合物靶向抑制 WNK-OXSR1 通路活性，可顯著降低腸道再生過程中伴隨的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示該研究具有潛在的臨床意義。

綜上所述 ，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了滲透壓作為促進(jìn)腸道再生的生理學(xué)信號(hào)的重要作用，揭示了一個(gè)介導(dǎo)腸道再生的 WNK-OXSR1-Rho-Actin-YAP 的新信號(hào)軸，對(duì)于開發(fā)炎癥性腸炎及腸道腫瘤等疾病的治療策略具有重要的指導(dǎo)意義。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉波課題組博士生曹賀銘、助理教授黃夏威、碩士生蔣曉冰為本文共同第一作者。劉波教授為本文的通訊作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00738-8

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