空氣污染中的細顆粒物（PM2.5）不僅影響呼吸和心血管系統(tǒng)，近年研究發(fā)現(xiàn)，生命早期接觸PM2.5還可能干擾大腦發(fā)育，增加自閉癥譜系障礙（ASD）風險。尤其在孕期或出生后關鍵窗口期暴露，可能對子代神經行為產生長期不良影響。

基于此，軍事醫(yī)學研究院林本成團隊在《Ecotoxicology and Environmental Safety》雜志發(fā)表了“Early-life exposure to PM2.5 leads to ASD-like phenotype in male offspring rats through activation of PI3K-AKT signaling pathway”揭示了生命早期暴露于PM2.5通過激活PI3K-AKT信號通路，導致雄性子代大鼠出現(xiàn)類似自閉癥譜系障礙（ASD）的表型。

本研究建立了孕前至出生早期雄性子代大鼠（MORs）全身動態(tài)濃縮PM2.5暴露模型。結果發(fā)現(xiàn)，出生早期暴露于PM2.5的大鼠比母體妊娠期暴露的大鼠表現(xiàn)出更為典型的ASD樣行為特征，包括社交互動能力下降、新奇回避以及焦慮障礙。此外，出生早期PM2.5暴露組大鼠還表現(xiàn)出更嚴重的氧化應激和炎癥反應。同時，該組大鼠腦組織中第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）表達水平下調，而p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT的比值顯著上調。本研究提示，出生早期PM2.5暴露相較于母體妊娠期暴露更易誘發(fā)子代出現(xiàn)ASD樣表型，而PI3K-AKT信號通路的激活可能是其潛在機制之一。

圖一 PM2.5暴露后大鼠的行為學測試

本研究旨在探究PM2.5暴露在不同發(fā)育階段是否會導致大鼠出現(xiàn)ASD樣行為，并確定最敏感的暴露窗口。研究人員通過四項行為學測試進行評估：

埋珠實驗：PP組（孕期暴露）和EP組（圍產期暴露）大鼠埋珠數(shù)量顯著少于對照組（CG），提示重復刻板行為異常；MG組（哺乳期暴露）也有減少，但差異較弱。

嗅覺社交測試：所有大鼠都能區(qū)分氣味，但在面對陌生社交氣味時，PP組雄性子代（MORs）嗅探時間明顯更短，顯示社交興趣下降。

曠場實驗（）：PP、EP和MG組活動量均低于對照組，其中PP和EP組中央區(qū)域探索更少、排便更多，表明焦慮樣行為和抑制性增強。

新物體識別測試（）：四組對舊物體記憶無差異，但PP和EP組對新物體興趣更低，辨別指數(shù)也最低，提示認知靈活性受損。

總體來看，PM2.5在孕期（PP）和圍產期（EP）暴露對后代影響最顯著，誘發(fā)更明顯的ASD樣行為（如社交缺陷、刻板行為、焦慮和認知僵化），而哺乳期（MG）影響相對較輕，說明孕早期至圍產期可能是PM2.5誘導神經發(fā)育異常的關鍵敏感期。

圖二 PM2.5暴露（圍產期/出生早期）誘發(fā)神經炎癥

大鼠海馬組織的HE染色顯示，CG和MG組結構正常，神經元排列整齊，無明顯損傷或炎癥；而出生早期暴露組（EP）和圍產期暴露組（PP）則出現(xiàn)神經元核固縮、深染及病理性纖維纏結等損傷跡象。

免疫熒光結果進一步表明，EP組和PP組的小膠質細胞與星形膠質細胞持續(xù)活化，樹突棘異常肥大、位置錯亂，軸突突觸增多，神經連接的極性和可塑性受損。

與此同時，海馬和紋狀體中的炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α）在PP組和EP組顯著升高，而具有神經保護作用的褪黑素（MT）水平則明顯降低。相比之下，催產素（OT）在四組間無顯著差異。

這些結果表明，PM2.5在圍產期和出生早期暴露更易引發(fā)神經炎癥、氧化應激和突觸結構紊亂，從而促進ASD樣行為的發(fā)生，而MG影響相對較輕，進一步支持圍產期是PM2.5神經毒性的關鍵敏感窗口。

圖三 PM2.5暴露通過PTEN-PI3K-AKT信號通路誘導ASD

作為體內最重要的信號通路之一，PI3K/AKT信號通路因其在調控多種細胞功能（包括代謝、生長、增殖、存活、轉錄和蛋白質合成）中發(fā)揮關鍵作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在空氣污染物暴露組中，PI3K/AKT信號通路的激活水平在各個時間點均顯著高于對照組，提示空氣污染物暴露可能通過下調PTEN表達并激活PI3K/AKT信號通路而加重ASD。然而，PM2.5是否通過該通路誘導ASD尚不明確。

為解答這一問題，本研究采用蛋白質印跡法檢測了PTEN及PI3K/AKT信號通路相關蛋白的表達。結果顯示，與對照組和母體妊娠期暴露組相比，出生早期暴露組和圍產期暴露組在海馬和紋狀體組織中PTEN表達水平下調，同時p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT比值顯著升高，表明PM2.5暴露可通過PTEN-PI3K-AKT信號通路誘導ASD。

總結

與母體妊娠期暴露相比，出生早期暴露于PM2.5的幼年大鼠表現(xiàn)出更為顯著的ASD相關行為改變、神經炎癥和氧化應激。因此，作者提出：相較于母體妊娠期，出生早期是PM2.5暴露誘導子代發(fā)生ASD的敏感窗口期。本研究首次探討了PM2.5暴露在幼年大鼠中的敏感期。此外還發(fā)現(xiàn)，母鼠在不同孕期階段暴露于PM2.5均可通過激活PI3K-AKT信號通路，導致子代大鼠出現(xiàn)ASD樣表型。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2024.116222

欣軟產品應用

歡迎轉發(fā)分享