撰文|易

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界將病毒與細(xì)胞生命體明確區(qū)分，核心觀點(diǎn)之一是病毒完全依賴宿主的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)來(lái)翻譯自身基因，不具備獨(dú)立的翻譯能力。這一傳統(tǒng)認(rèn)知近年來(lái)受到巨型DNA病毒發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)。這類病毒擁有異常龐大的基因組，編碼了大量通常僅存在于細(xì)胞中的復(fù)雜功能蛋白，其中甚至包括與真核生物翻譯起始因子同源的基因。然而，這些病毒編碼的“翻譯工具”是否真正具有生物學(xué)功能，它們?cè)诓《靖腥局芷谥邪缪菔裁唇巧?，以及其存在?duì)理解生命核心過(guò)程的進(jìn)化有何意義，這些根本性問(wèn)題仍未得到解答。

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院Amy S.Y. Lee在Cell期刊上發(fā)表題為Giant DNA viruses encode a hallmark translation initiation complex of eukaryotic life的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)巨型DNA病毒能編碼并利用一個(gè)功能完整的病毒版翻譯起始復(fù)合體vIF4F，該復(fù)合體通過(guò)特異性識(shí)別病毒mRNA的獨(dú)特化學(xué)修飾來(lái)驅(qū)動(dòng)感染后期的選擇性蛋白合成，使病毒能在宿主處于脅迫狀態(tài)時(shí)仍高效復(fù)制，從而挑戰(zhàn)了病毒完全依賴宿主翻譯機(jī)器的傳統(tǒng)認(rèn)知。

研究團(tuán)隊(duì) 以擬菌病毒（Acanthamoeba polyphaga mimivirus，APMV）作為模型，首先通過(guò)多聚核糖體圖譜分析和質(zhì)譜技術(shù)，系統(tǒng)篩選了在感染過(guò)程中與宿主核糖體相結(jié)合的病毒蛋白。利用AlphaFold2進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和Foldseek進(jìn)行結(jié)構(gòu)比對(duì)，結(jié)合X射線晶體學(xué)驗(yàn)證，鑒定出一個(gè)序列高度分化但結(jié)構(gòu)保守的病毒eIF4G同源蛋白，從而與之前發(fā)現(xiàn)的病毒eIF4E和eIF4A共同構(gòu)成了推測(cè)的病毒vIF4F復(fù)合體。功能缺失實(shí)驗(yàn)表明，該復(fù)合物的任一組成部分對(duì)于病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的成功復(fù)制都是不可或缺的，敲除任何單個(gè)亞基都會(huì)導(dǎo)致病毒滴度急劇下降3至5個(gè)數(shù)量級(jí)，并且無(wú)法通過(guò)宿主自身的eIF4F系統(tǒng)進(jìn)行功能補(bǔ)償，這強(qiáng)有力地證明了vIF4F執(zhí)行著宿主因子無(wú)法替代的獨(dú)特功能。

其次，研究揭示了vIF4F在病毒感染周期中扮演著精密的時(shí)序調(diào)控角色。核糖體圖譜分析顯示，vIF4F的表達(dá)和功能在感染后期被特異性激活，它像一個(gè)精準(zhǔn)的分子開(kāi)關(guān)，驅(qū)動(dòng)了一組關(guān)鍵的病毒晚期mRNA（尤其是編碼病毒衣殼蛋白等結(jié)構(gòu)組分的mRNA）進(jìn)行高效、選擇性的翻譯，從而直接促進(jìn)了子代病毒顆粒的組裝與成熟；而在感染早期或?qū)λ拗鞴芗一虻姆g則無(wú)此影響。

研究最核心的突破在于闡明了vIF4F實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)錄本特異性翻譯的分子機(jī)制。結(jié)構(gòu)生物學(xué)與生物化學(xué)相結(jié)合的證據(jù)表明，病毒通過(guò)其eIF4E亞基（vIF4E）的進(jìn)化創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)了對(duì)自身信使RNA的精準(zhǔn)識(shí)別。vIF4E不僅能以相對(duì)較弱的方式結(jié)合真核生物mRNA通用的7-甲基鳥(niǎo)苷帽結(jié)構(gòu)，其關(guān)鍵特性在于它能特異性地、高親和力地識(shí)別病毒mRNA在緊鄰帽結(jié)構(gòu)的第+1位點(diǎn)上特有的2‘-O-甲基化腺苷。高分辨率晶體結(jié)構(gòu)解析顯示，vIF4E具有一個(gè)相較于宿主eIF4E更狹窄且?guī)缀螛?gòu)型不同的配體結(jié)合槽，其中進(jìn)化出了全新的氨基酸殘基（如Tyr182和Ser213）來(lái)直接識(shí)別并結(jié)合2’-O-甲基化腺苷。這種對(duì) “ 帽-1 ” 結(jié)構(gòu)的雙重特異性識(shí)別，構(gòu)成了區(qū)分 “ 自我 ” 與 “ 非我 ” mRNA的物理基礎(chǔ)，是病毒從宿主主導(dǎo)的全局翻譯轉(zhuǎn)向自身程序化翻譯的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)了vIF4F復(fù)合體賦予病毒顯著的生態(tài)適應(yīng)優(yōu)勢(shì)。在宿主細(xì)胞面臨營(yíng)養(yǎng)剝奪、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或氧化應(yīng)激等多種模擬自然環(huán)境的不利條件時(shí)，編碼vIF4F的病毒能夠有效地維持其多聚核糖體負(fù)載和病毒蛋白合成，而缺乏該復(fù)合體的相關(guān)病毒則復(fù)制嚴(yán)重受損。這表明vIF4F使病毒能夠繞過(guò)或抵抗宿主在脅迫下觸發(fā)的全局翻譯關(guān)閉機(jī)制，確保了病毒在宿主生理狀態(tài)劇烈波動(dòng)時(shí)仍能進(jìn)行高效復(fù)制，從而極大地增強(qiáng)了其在復(fù)雜多變環(huán)境中的生存競(jìng)爭(zhēng)力。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了病毒完全依賴宿主翻譯機(jī)器的傳統(tǒng)認(rèn)知，更展示了一種通過(guò)“盜用并改造”核心細(xì)胞機(jī)器來(lái)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜、條件依賴性基因表達(dá)調(diào)控的進(jìn)化范例，為理解生命基本過(guò)程的起源與演化提供了全新視角。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.008

制版人： 十一

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