專家擔(dān)憂MAHA或?qū)⑾破疳槍SRIs的全面討伐，然而，研究者對其療效的質(zhì)疑早已存在多年。

2006年，一項令人振奮的抗抑郁藥物研究登上頭條：嘗試了各種抗抑郁藥物的參與者中，有三分之二在不到一年內(nèi)就從抑郁癥狀中恢復(fù)了。該發(fā)現(xiàn)似乎給數(shù)千萬飽受抑郁癥困擾的美國人帶來了希望。

但當(dāng)時身為私人執(zhí)業(yè)心理學(xué)家的亨利·埃德蒙·“埃德”·皮戈特（Henry Edmund “Ed” Pigott）對此并不買賬。在深入研究了這項由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主導(dǎo)、招募了4000名患者的大型試驗后，他堅信研究團(tuán)隊的方法嚴(yán)重虛高了結(jié)果數(shù)據(jù)，幾乎將其夸大了一倍[1]。換言之，雖然藥物可能有效，但其適用范圍恐怕沒有該研究所聲稱的那么廣泛。

“一旦著手分析數(shù)據(jù)，我就意識到：‘這事必須曝光出來，’”現(xiàn)已退休的皮戈特說道。正是這份疑慮促使他展開了長達(dá)二十年的追問——要求那項研究的作者進(jìn)行數(shù)據(jù)復(fù)審或撤稿，而該項目曾耗資3500萬美元的聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)。2023年，皮戈特與同事在BMJ Open上發(fā)表了針對這份NIH數(shù)據(jù)的再分析報告，指出原始研究報告的緩解率僅為原值的一半左右[2]。

皮戈特并非全盤反對抗抑郁藥，他表示自己只是希望患者能充分了解其風(fēng)險和益處。而許多專家和臨床醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，抗抑郁藥是救命的藥物。正如耶魯大學(xué)精神病學(xué)家、副教授大衛(wèi)·馬圖斯基（David Matuskey）將其描述為幫助重癥患者的關(guān)鍵工具：“抗抑郁藥完美嗎？并不，但它仍然重要?！?/p>

如今，這些藥物在美國被廣泛地處方使用。根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)，約13%的美國成年人定期服用抗抑郁藥，其中最常見的是選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，簡稱SSRI），其作用是提高大腦中神經(jīng)遞質(zhì)血清素的整體水平。

然而，關(guān)于抗抑郁藥究竟如何緩解抑郁癥癥狀（可能包括持續(xù)的精力不足、絕望感和自殺念頭）的問題仍然存在。近年來，這些藥物也因其潛在的副作用（如性欲減退和頭暈）而受到批評，一些患者在停藥時還會經(jīng)歷戒斷反應(yīng)。

小羅伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）是對SSRIs最直言不諱的批評者之一，他曾多次就抗抑郁藥（尤其是在兒童中）的過度處方現(xiàn)象發(fā)表評論。SSRIs的倡導(dǎo)者們擔(dān)心，肯尼迪作為美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長的影響力可能會限制患者獲得SSRIs的機(jī)會。在2025年2月簽署的一項行政命令中，總統(tǒng)特朗普成立了“美國再次健康”委員會（Make America Healthy Again Commission，簡稱MAHA委員會），該委員會的任務(wù)之一就是“評估SSRI處方（以及情緒穩(wěn)定劑和其他藥物）的普遍性及其構(gòu)成的威脅”。

“這些藥物絕不是毫無風(fēng)險的，它們既可能帶來益處，也可能造成損害，因此我們必須認(rèn)真權(quán)衡利弊?！薄じ晏?/strong>

對此，美國精神病學(xué)協(xié)會（American Psychiatric Association，APA）、國家抑郁中心網(wǎng)絡(luò)（National Network of Depression Centers，NNDC）及其他組織撰文反擊。他們寫道，抗抑郁藥的安全性和有效性，歷經(jīng)數(shù)十年的嚴(yán)謹(jǐn)研究，并且得到了明確的證實(shí)。同時，他們還表達(dá)了擔(dān)憂，認(rèn)為MAHA委員“對這項研究予以了不公正的質(zhì)疑”。

然而，其他研究者也承認(rèn)，過去幾十年來始終存在對SSRIs的質(zhì)疑，或至少是認(rèn)知上的不確定性；這些疑慮不僅涉及其潛在療效與副作用，甚至延伸至其最基礎(chǔ)的作用機(jī)理。路易斯維爾大學(xué)抑郁癥中心情緒障礙研究項目負(fù)責(zé)人里法特·埃爾-馬拉赫（Rifaat El-Mallakh）表示，盡管許多臨床醫(yī)生相信抗抑郁藥對患者有幫助，“但從未有人對其療效感到滿意”。

對皮戈特來說，這意味著終歸需要開展更多更高質(zhì)量的研究了。皮戈特認(rèn)為，“這些藥物絕不是毫無風(fēng)險的，它們既可能帶來益處，也可能造成損害，因此我們必須認(rèn)證權(quán)衡利弊?！?/p>

SSRI的研發(fā)歷史及理論支撐

20世紀(jì)50年代以前，抑郁癥的治療藥物寥寥無幾。彼時，弗洛伊德等人提出的精神分析理論占據(jù)主導(dǎo)地位，強(qiáng)調(diào)潛意識的作用[3]。但已有一些臨床醫(yī)生開始對精神疾患進(jìn)行醫(yī)學(xué)分類，而諸如電休克療法和腦葉切除術(shù)這些治療手段，也指向了另一條路徑——軀體療法，即關(guān)注身體而非心理或情緒的治療手段[3]。

早期的藥物多少發(fā)現(xiàn)于偶然。異煙酰異丙肼（Iproniazid）最初被用于治療結(jié)核病，使用期間醫(yī)生發(fā)現(xiàn)它有助于改善患者的情緒狀態(tài)，因此被超適應(yīng)癥地用來抗抑郁。但僅數(shù)年之后，研究人員便發(fā)現(xiàn)其可能導(dǎo)致肝臟的嚴(yán)重?fù)p害。

此后，更多的藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)接踵而至，其中包括最早的三環(huán)類抗抑郁藥——這類藥物能減少名為兒茶酚胺（Catecholamines）的神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取。但其副作用不容忽視，從視力模糊、口干等不適，到更嚴(yán)重的后果均有出現(xiàn)。奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)（Medical University of Vienna）精神科榮休教授齊格弗里德·卡斯珀（Siegfried Kasper）指出，成人若一次服下兩周的劑量，即可能致死；而兒童如果誤服父母一日藥量，亦可能危及生命。

SSRIs這種抗抑郁藥已問世近40年，收獲了眾多精神科醫(yī)生的認(rèn)可。但為何時至今日學(xué)界還在爭論它的獲益、風(fēng)險、療效，甚至起效機(jī)制呢？

?左Joseph J. Schildkraut；右 Alec Coppen

約瑟夫·J. 施爾德克勞特（Joseph J. Schildkraut，1934—2006）是哈佛醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)教授，也是馬薩諸塞州心理健康中心神經(jīng)精神藥理學(xué)實(shí)驗室的創(chuàng)始主任。他因1965年發(fā)表的開創(chuàng)性論文《情感障礙的兒茶酚胺假說》而聞名，該論文奠定了此后幾十年情感障礙生物學(xué)研究的基礎(chǔ)，并成為《美國精神病學(xué)雜志》有史以來被引用次數(shù)最多的論文之一。他還擔(dān)任過《精神病學(xué)研究雜志》的主編，并在藝術(shù)創(chuàng)造力與情緒障礙的交叉領(lǐng)域有所貢獻(xiàn)。

亞歷克·科彭（Alec Coppen，1920—2019）是英國精神病學(xué)家和神經(jīng)精神藥理學(xué)先驅(qū)。他因在抗抑郁藥物研究方面的貢獻(xiàn)而聞名，特別是對三環(huán)類抗抑郁藥的研究?？破斩髟?0世紀(jì)50年代和60年代進(jìn)行了一系列開創(chuàng)性研究，幫助推動了抗抑郁藥物的發(fā)展和應(yīng)用。他還積極參與了關(guān)于抑郁癥神經(jīng)化學(xué)機(jī)制的研究，并在學(xué)術(shù)界和臨床實(shí)踐中產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

20世紀(jì)60年代，隨著越來越多的醫(yī)生開始處方這類藥物，關(guān)于大腦生物化學(xué)的兩種觀點(diǎn)逐漸融合，提出了抑郁癥的新模型。

其一是約瑟夫·J·希爾德克勞特（Joseph J. Schildkraut）的創(chuàng)見，他最初計劃成為一名精神分析師，但完成培訓(xùn)時恰逢三環(huán)類抗抑郁藥投入使用，于是開始探索藥理學(xué)在治療抑郁癥中的作用，并于1965年發(fā)表了一篇開創(chuàng)性的論文，提出抑郁癥源于某些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的水平低下，并特別強(qiáng)調(diào)了其中一種物質(zhì)的作用——去甲腎上腺素（Norepinephrine）[4]。據(jù)該領(lǐng)域的精神病學(xué)家兼歷史學(xué)家大衛(wèi)·希利（David Healy）稱，希爾德克勞特的論文“定義了精神藥理學(xué)時代”。

同時期的英國，還有一位從事該領(lǐng)域研究的精神病學(xué)家——亞歷克·科彭（Alec Coppen）。在當(dāng)時還只是年輕研究員的卡斯珀看來，科彭低調(diào)克制，“溝通表達(dá)能力并不出眾，雖然聰明，但不如希爾德克勞特的溝通技巧嫻熟?！笨婆韺Ｗ⒂谛木痴系K研究，探索鋰鹽對重度抑郁癥及雙相情感障礙的療效，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了血清素失衡作為抑郁癥病因的作用機(jī)制。他于1967年發(fā)表了標(biāo)志性論文《情感性障礙的生物化學(xué)基礎(chǔ)》（The Biochemistry of Affective Disorders），系統(tǒng)綜述了利血平（Reserpine）、異丙煙肼（Iproniazid）等新藥物的研究成果，并首次提出另一種神經(jīng)遞質(zhì)“血清素”（Serotonin）的水平降低，可能是抑郁癥發(fā)病的核心病理基礎(chǔ)[5]。

這一觀點(diǎn)深深地影響了制藥行業(yè)，并推動了藥物研發(fā)以解決這種化學(xué)失衡問題。

又過了20年，首款SSRI藥物——百憂解（Prozac）在美國上市。精神科醫(yī)生們熱情高漲，這款新藥比早期藥物的耐受劑量更高，且藥物過量的致命性風(fēng)險也更小。雖然SSRI仍有其他較輕微的副作用，但卡斯珀說，它們的問世在當(dāng)時是一場“大革命”。此后其他SSRIs也陸續(xù)上市，包括左洛復(fù)（Zoloft）、帕羅西汀（Paxil）、喜普妙（Celexa）和來士普（Lexapro）。

曾在禮來（Eli Lilly）制藥參與開發(fā)百憂解的汪大衛(wèi)（David T. Wong），在Nature Reviews上發(fā)表的一篇合著文章中，描述了這一發(fā)展的深遠(yuǎn)影響：“這些藥物的廣泛使用，不僅從自殺邊緣拯救了無數(shù)生命，更修補(bǔ)了許多人際關(guān)系，保全了不少人瀕臨崩潰的事業(yè)生涯?！盵6]

汪大衛(wèi)及其同事解釋說，提升血清素水平的治療理念有助于抑郁癥擺脫污名。他們寫道，“治療方法有了潛在的生物學(xué)依據(jù)，即調(diào)節(jié)血清素功能，為進(jìn)一步討論精神疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了明確的依據(jù)，也有助于提高公眾對心理健康專業(yè)人員的理解。”

埃爾-馬拉赫（El-Mallakh）表示，這些藥物確實(shí)幫助了很多人。因為工作的原因，1990年代他親眼見證了這些藥物的問世，時至今日他仍認(rèn)可其治療價值。在他看來，SSRI雖不會比三環(huán)類藥物更有效，但它們“副作用更少，總體上更安全”。

經(jīng)常服用抗抑郁藥的人都能為其療效證明。作家莫拉·凱利（Maura Kelly）描述她使用抗抑郁藥的經(jīng)歷，這些藥物幫助她減輕了絕望感，并在許多方面重建了她的生活，但獲得準(zhǔn)確的診斷并找到合適的藥物與治療方案，花了她近二十年時間。抑郁癥“徹底打亂了我的生活，如果我得不到治療，它真的會要了我的命，我經(jīng)常想到自殺?！彼龑懙溃岸鴮τ谀切]有受過良好教育、沒有足夠信心或表達(dá)能力去推動醫(yī)生幫助他們的人來說，光想想就知道這該有多難?！?/p>

26歲的研究生漢娜·古霍爾特（Hannah Gurholt）曾在Science雜志上發(fā)表了一篇文章，其中提到了抗抑郁藥如何成功平息她的焦慮[7]。她說，“不再有紛亂的思緒，并且能夠整夜安睡，這對我來說是一個巨大的勝利”。

STAR*D做了些什么

精神科醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，實(shí)證研究為這些經(jīng)驗之談提供了證據(jù)支持。在眾多證明SSRIs能夠改善人們心理健康狀況的科學(xué)研究中，就包括皮戈特關(guān)注的由NIH資助的項目。

該項目名為“緩解抑郁癥的序貫治療方案”（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，簡稱STAR*D），NIH將其描述為“有史以來規(guī)模最大、持續(xù)時間最長的評估抑郁癥治療效果的研究”。在研究方案制定過程中，研究人員旨在精準(zhǔn)模擬真實(shí)治療場景，因此納入了除抑郁癥外同時患有其他疾病的患者。此外，他們也為臨床醫(yī)生特別編制了診療要則，明確設(shè)計了若患者初次治療未見療效時的后續(xù)方案。

該項目規(guī)劃了一套四階段治療方案，其流程概述已總結(jié)于2006年發(fā)表的論文中[8]。

第一階段：患者接受西酞普蘭（Citalopram）治療（一種SSRI類藥物，商品名為喜普妙）；約37%的患者在六周半后癥狀好轉(zhuǎn)。

第二階段：未緩解者進(jìn)入此階段，面臨七種治療選擇：包括繼續(xù)服用喜普妙并加用一種輔助性抗抑郁藥、換用其他藥物或轉(zhuǎn)用認(rèn)知行為療法（盡管選擇心理療法者比例較低）；此階段約30%的患者病情改善。

第三階段：仍未改善者繼續(xù)升級治療。該階段患者將換用其他類型抗抑郁藥（含三環(huán)類藥物），或通過聯(lián)用鋰鹽或甲狀腺激素（商品名Cytomel/賽治）進(jìn)行輔助治療；此階段實(shí)現(xiàn)抑郁癥狀改善的患者比例接近14%。

第四階段：持續(xù)存在抑郁癥狀的患者被視為強(qiáng)抵抗性，納入最終階段。研究人員在此階段提供更強(qiáng)效的治療方案，但僅有13%的患者在最終階段獲得病情改善。

?STAR*D項目患者流總覽. a九名參與者進(jìn)入步驟2，沒有步驟1的錄音后訪問。b僅適用于單獨(dú)接受認(rèn)知療法或認(rèn)知療法以及在步驟2的認(rèn)知療法加上西妥位的參與者。圖源：[8]

STAR*D研究人員、賓夕法尼亞大學(xué)精神病學(xué)教授邁克爾·泰斯（Michael Thase）表示，該研究沒有設(shè)置安慰劑組，因為涉及到的治療方法都已被證明有效。該研究旨在探討首次治療失敗后不同方案的相對有效性。

然而，抑郁癥狀的累積緩解率為67%。

該發(fā)現(xiàn)此后一直被科學(xué)家和媒體廣泛引用。皮戈特指出，時任美國國家心理健康研究所（NIMH）所長的托馬斯·英塞爾（Thomas Insel）在2009年寫道，在為期12個月的研究結(jié)束時，“經(jīng)過最多四個治療步驟，大約70%的參與者癥狀得到緩解”[9]。去年，《紐約時報》稱“近70%的人在服用第四種抗抑郁藥后癥狀消失”。截至今年五月，該研究的核心研究在PubMed上的引用次數(shù)已超過1800次[8]。

由時任杜克大學(xué)榮譽(yù)教授奧古斯都·拉什（Augustus Rush）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊在2008年撰文指出，相比具體藥物選擇，治療方案更為關(guān)鍵：即確保足量用藥、密切監(jiān)測癥狀與副作用、適時調(diào)整治療方案，充分觀察必要時更換藥物[10]。在一篇為醫(yī)生提供實(shí)用建議的總結(jié)文章中，研究人員寫道：“實(shí)際診療中，初級保健醫(yī)生有能力成功治療抑郁癥?！?/p>

拉什婉拒了這次采訪請求，轉(zhuǎn)而通過電子郵件提供了兩份先前發(fā)表的、針對STAR*D研究批評的回應(yīng)[11,12]。

該項目為后續(xù)數(shù)十項研究奠定了基礎(chǔ)，成為精神科醫(yī)師臨床實(shí)踐的重要參照標(biāo)準(zhǔn)。近期一份由美國臨床醫(yī)生撰寫、關(guān)注兒童青少年抑郁癥的論文，將STAR*D譽(yù)為針對成人抑郁癥患者的“標(biāo)志性”臨床試驗[13]。2021年歐洲一項關(guān)于難治性抑郁癥的循證分析則指出，該項目是“迄今規(guī)模最大的抑郁癥多步驟臨床研究范本”，其成果“為臨床實(shí)踐中應(yīng)對治療失敗提供了洞見”[14]。

精神醫(yī)學(xué)期刊Psychiatric Times主編兼精神科醫(yī)生約翰·J·米勒（John J. Miller）指出，STAR*D研究至今仍是抑郁癥領(lǐng)域?qū)W術(shù)講座與教學(xué)素材的核心內(nèi)容。他坦言：“這是一個耗資巨大的項目，其中涉及異常復(fù)雜的多重治療方案設(shè)計。在當(dāng)前的研究環(huán)境下，短期內(nèi)似乎很難再有同類規(guī)模的新研究?！?/p>

STAR*D為何遭到了質(zhì)疑？

從一開始，抗抑郁藥的批評者們就指出了一系列潛在的副作用，涵蓋范圍從極罕見的腦損傷與自殺風(fēng)險的增加，到更為常見的如性欲減退等。另一些人則質(zhì)疑這些藥物的療效。

早在1999年，哈佛大學(xué)講師歐文·基爾希（Irving Kirsch）便開始探索安慰劑效應(yīng)在抗抑郁藥研究中的作用，他斷言藥物引起的安慰劑反應(yīng)大于任何藥理效應(yīng)[15]?；鶢栂Ｊ瞧じ晏?023年論文的合著者，他后來基于從美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）獲取的數(shù)據(jù)，發(fā)表了文章并將其擴(kuò)展成書——《皇帝的新藥》（The Emperor’s New Drugs），該研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的效果并不比安慰劑效應(yīng)強(qiáng)多少[16,17]。

2017年，一個來自丹麥的研究團(tuán)隊（他們也曾與基爾希合作）得出結(jié)論，與安慰劑相比，SSRIs的副作用似乎超過了“任何潛在的小益處”[18]。最近，一小群研究人員呼吁人們關(guān)注一個事實(shí)：這些藥物所依據(jù)的假說（指血清素失衡假說）從未被證實(shí)。

皮戈特說，在他重新分析STAR*D數(shù)據(jù)之前，他對抗抑郁藥知之甚少（作為心理學(xué)家，他無權(quán)開處方藥），并且沒有偏見20世紀(jì)80~90年代，他創(chuàng)辦了危機(jī)干預(yù)服務(wù)機(jī)構(gòu)，經(jīng)常需要處理有自殺傾向的患者。機(jī)構(gòu)里的兩位精神科醫(yī)生同事，經(jīng)常需要開具這些藥物?！拔乙灿芯窨漆t(yī)生朋友，”他笑著說，“我并不反對精神病學(xué)?！?/p>

然而，在指出STAR*D的報告存在“重大缺陷”后，經(jīng)過一段“深度沉浸求證”（如他所描述），皮戈特開始撰寫再分析報告。在隨后兩年間，他與多位研究者合作，發(fā)表了關(guān)于抗抑郁藥療效的系統(tǒng)性研究綜述[19]。2011年，他與基爾希建立研究合作，最終于2023年在同行評議的綜合醫(yī)學(xué)期刊BMJ Open上正式發(fā)表了這項再分析成果[2]。

皮戈特及其同事指出了該研究的若干問題，但其核心批評聚焦于方法學(xué)層面。

研究團(tuán)隊在報告中明確指出：STAR*D的原始研究方案明確要求采用《漢密爾頓抑郁量表》（Hamilton Rating Scale for Depression, 簡稱HAM-D）作為主要測量指標(biāo)，但在其總結(jié)性論文中，卻改用次要評估工具——《抑郁癥狀快速自評量表》（Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report, 簡稱QIDS-SR）來報告癥狀緩解率[2,20]。

HAM-D通過盲態(tài)電話訪談執(zhí)行，而QIDS-SR則由患者在診室內(nèi)自行填寫——這種操作模式顯著增加了數(shù)據(jù)高估與偏倚的風(fēng)險。兩種量表的評估結(jié)果差異尤為驚人：當(dāng)皮戈特團(tuán)隊將HAM-D應(yīng)用于原始數(shù)據(jù)（RIAT）時，患者的累計緩解率從67%驟降至35%。

?STAR*D研究中逐步累積緩解率的三種計算方式：

第一種方式（逐步理論緩解率）：從STAR*D的摘要文章中獲取。文章中提到“理論累積緩解率為67%（37+19+6+5）”，即在不同階段的治療中，分別有37%、19%、6%、5%的患者達(dá)到緩解，這些百分比相加得到67%的理論累積緩解率。

第二種方式（HRSD+QIDS SR累積緩解率）：從表1中得出。它是將1089名退出時漢密爾頓抑郁量表（HRSD）評分小于8的患者，與195名沒有退出時的HRSD評分但最后一次門診時快速抑郁癥狀學(xué)清單-自我報告（QIDS-SR）評分小于6的患者結(jié)合起來計算的累積緩解率。

第三種方式（RIAT重新分析累積緩解率）：以退出時HRSD評分小于8作為唯一衡量緩解的標(biāo)準(zhǔn)，針對符合STAR*D數(shù)據(jù)分析標(biāo)準(zhǔn)的3110名患者來計算的累積緩解率 。

HRSD，漢密爾頓抑郁量表；QIDS-SR，抑郁癥癥狀快速自評量表；RIAT，恢復(fù)被隱藏與廢棄的試驗. 圖源：[2]

關(guān)于“緩解率驟降”問題，皮戈特時坦言，“這可能是他們的無心之失”。他強(qiáng)調(diào)無法想象研究者會圍坐桌前蓄意篡改數(shù)據(jù)，但既然錯誤已被明確指出，他們理應(yīng)作出修正，而“如今的不作為已構(gòu)成知情縱容”。

“這項指控聲稱我們故意違反研究方案以虛報緩解率?！盨TAR*D項目研究者之一、賓夕法尼亞大學(xué)精神病學(xué)教授泰斯回應(yīng)道：研究團(tuán)隊在2006年論文中選用QIDS而非HAM-D，有一個簡單的原因：研究人員僅在項目起始與結(jié)束時采集HAM-D數(shù)據(jù)，而QIDS數(shù)據(jù)收集則更頻繁。

泰斯解釋，盡管本應(yīng)將HAM-D作為主要評估工具，但部分患者的QIDS數(shù)據(jù)顯示出癥狀緩解后，未能配合完成最終的HAM-D評估。在2006年總結(jié)性論文中，研究團(tuán)隊意在最大限度地納入有效受試者以評估長期療效。而采用QIDS指標(biāo)可囊括更多患者的治療結(jié)局，包括那些缺失HAM-D測量的病例。他補(bǔ)充道：“這些自評數(shù)據(jù)真實(shí)地反映了患者的實(shí)際狀態(tài)，絕非虛假信息，它們與專業(yè)評估具有同等價值，僅觀察視角不同。”

泰斯與本文中其他幾位支持抗抑郁藥的學(xué)者類似，曾為生產(chǎn)抗抑郁藥的制藥公司擔(dān)任有償咨詢顧問。而埃爾-馬拉克（El-Mallakh）則已在公開文獻(xiàn)中聲明，他是多家藥企的特約演說家。

泰斯說，這些撤稿要求帶著明顯的指責(zé)口吻。他說，“這在我40多年的職業(yè)生涯中，還是頭一樁?！?/p>

2023~2024年，Psychiatric Times主編米勒就這場爭議相繼發(fā)表了一系列文章。在一篇題為《STAR*D跌落神壇？》（STAR*D Dethroned）的封面報道中，他呼吁業(yè)界審視2006年的原始分析與皮戈特2023年再評估之間的差異；隨后他還刊發(fā)了泰斯及其同事的回應(yīng)文章[21,11]。在當(dāng)年三月的一篇編輯評論中，米勒表示雖然STAR*D研究團(tuán)隊并非蓄意夸大結(jié)果，但使用原始測量標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)是“更具臨床相關(guān)性的選擇”[22]。

米勒后來補(bǔ)充，皮戈特的分析也至關(guān)重要：“STAR*D的數(shù)據(jù)被廣泛引用于重度抑郁治療的相關(guān)講座和文章中，因此，其對四個階段治療結(jié)果的誤報，會不斷加深大眾對抑郁癥治療有效率的錯誤認(rèn)知——直到今天，仍有許多精神科醫(yī)生將這些錯誤的百分比奉為圭臬。”

盡管如此，米勒認(rèn)為許多精神科醫(yī)生可能沒有讀過這兩篇論文中的任何一篇。電子健康檔案帶來的負(fù)擔(dān)以及日益增長的工作量要求，擠占了醫(yī)生們自學(xué)充電的時間?！叭缃窬窨漆t(yī)生工作太滿、壓力巨大，很可能不再像過去那樣花大量時間廣泛涉獵、深度閱讀。這導(dǎo)致精神病學(xué)領(lǐng)域的現(xiàn)狀，并沒有發(fā)生顯著的改變?！?/p>

與此同時，對STAR*D研究方法的批評也充斥著各類出版物與線上資訊平臺。在Mad in America網(wǎng)站上，接連出現(xiàn)了一批標(biāo)題如《STAR*D：精心策劃的精神病學(xué)騙局存在危害》(STAR*D: The Harms of Orchestrated Psychiatric Fraud)的報道。盡管如此，米勒卻認(rèn)為，除卻其自家媒體做出的努力外，未見其他平臺“嘗試促成精神醫(yī)學(xué)界重審STAR*D數(shù)據(jù)”。

? “Mad in America”是一個由羅伯特·惠塔克創(chuàng)立的批判性精神病學(xué)在線平臺，旨在通過科學(xué)、社會正義等多視角，重新審視精神病護(hù)理模式并推動變革。它發(fā)布大量關(guān)于精神病實(shí)踐、藥物影響和社會正義的文章與訪談，同時設(shè)有藝術(shù)與創(chuàng)意板塊，為心理健康領(lǐng)域提供多元化的討論空間。該平臺引發(fā)了廣泛爭議，但也為精神病學(xué)領(lǐng)域帶來了重要的反思與討論。

SSRI的理論基石也遭到質(zhì)疑？

然而，這場爭議并非無人問津。皮戈特等人2023年的合著文章，是當(dāng)年7月BMJ Open閱讀量最高的文章之一[2]。Nature Mental Health期刊就該研究發(fā)表的評論指出，自20世紀(jì)50年代以來，抗抑郁藥一直是精神科治療的基石。如今，“精神病學(xué)領(lǐng)域中一些臨床認(rèn)知體系的基石，已然受到侵蝕?！?/strong>[23]

STAR*D試驗并非唯一面臨質(zhì)疑的抗抑郁藥“支柱”研究：在皮戈特質(zhì)疑抗抑郁藥效果幾乎同一時期，血清素假說——即認(rèn)為大腦中化學(xué)物質(zhì)失衡引發(fā)抑郁癥的理論——也正接受審視。

從一開始，抗抑郁藥的批評者就指出了一系列潛在的副作用，涵蓋范圍從極罕見的腦損傷與自殺風(fēng)險的增加，到更為常見的如性欲減退等。

2022年，倫敦大學(xué)學(xué)院批判與社會精神醫(yī)學(xué)教授喬安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）在久負(fù)盛名的Nature子刊Molecular Psychiatry上發(fā)表了一篇綜述論文。她在文中寫道，對于血清素與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)，“沒有一致性的證據(jù)”[25]。

皮戈特和蒙克里夫的研究側(cè)重點(diǎn)不同：皮戈特的研究對一項關(guān)于抗抑郁藥療效的標(biāo)志性試驗提出了質(zhì)疑；蒙克里夫的研究則探討了血清素假說是否有證據(jù)能證明成立。但兩者都劍指“抗抑郁藥物適用于抑郁癥治療”這一論斷的根基。蒙克里夫更進(jìn)一步表示，她論文的全部含義在于：

“我們尚無法確認(rèn)抑郁癥是否與某種生物機(jī)制相關(guān)，也就是說，無法確定是否存在抑郁癥的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制?！?/strong>[24]

蒙克里夫是批判精神醫(yī)學(xué)運(yùn)動*（該運(yùn)動挑戰(zhàn)傳統(tǒng)精神病學(xué)規(guī)范）的核心人物。身為極具爭議性的人物，蒙克里夫?qū)εu并不陌生，但她表示，外界對她2022年那篇論文的反響堪稱“非同尋?！?。Rolling Stone雜志刊登的一篇人物報道稱她為“那位推動抗抑郁藥研究并席卷右翼媒體的精神科醫(yī)生”，并指出她的觀點(diǎn)“在其他問題上也與右翼立場一致”。而蒙克里夫自己過往曾公開表示政治立場偏左，她并不認(rèn)同肯尼迪部長的所有言論。不過她也表示：“有人對抗抑郁藥提出質(zhì)疑，這終歸是件好事。”

批判性精神病學(xué)運(yùn)動（Critical Psychiatry Movement）是對主流精神病學(xué)進(jìn)行反思與批判的學(xué)術(shù)運(yùn)動。它質(zhì)疑生物醫(yī)學(xué)模式對精神障礙的單一解釋，強(qiáng)調(diào)社會、文化、心理因素的重要性，并關(guān)注藥物治療的局限性。批判性精神病學(xué)運(yùn)動的核心是：精神疾病是復(fù)雜的，需要全面看待，不能簡單歸結(jié)為生物學(xué)問題。該運(yùn)動倡導(dǎo)以患者為中心的治療方式，重視患者的主觀體驗和權(quán)利，推動更人性化的精神健康服務(wù)。其背景淵源可以參考這篇文章Critical psychiatry: an embarrassing hangover from the 1970s?（DOI: 10.1192/bjb.2020.5）

蒙克里夫2022年的這篇論文并非挑戰(zhàn)血清素假說的首篇文章，但蒙克里夫及其同事通過匯總大量研究數(shù)據(jù)，支撐起一個頗具挑戰(zhàn)性的結(jié)論。他們寫道：

“本綜述表明，基于血清素假說的大量研究工作，未能為抑郁癥存在生化基礎(chǔ)的觀點(diǎn)提供令人信服的證據(jù)。......我們認(rèn)為，是時候承認(rèn)‘抑郁癥的血清素理論未經(jīng)實(shí)驗證實(shí)了’。”

這篇論文引發(fā)了連鎖反應(yīng)：起初潮水般的讀者來信涌入編輯部，隨后又出現(xiàn)了由35位學(xué)者和精神科醫(yī)生聯(lián)合撰寫的正式反駁意見[25]。他們指責(zé)蒙克里夫排除了相關(guān)研究，并表現(xiàn)出“對神經(jīng)科學(xué)及神經(jīng)精神藥理學(xué)復(fù)雜性的低估”。

上述反駁意見的合著者之一戴維·馬圖斯基（David Matuskey）表示，他的合著者們均震驚于蒙克里夫的文章竟能通過同行評議，甚至發(fā)表在Nature旗下的權(quán)威期刊上。他說，有幾位同事曾希望該文能被撤稿。馬圖斯基說：“我認(rèn)為科學(xué)評審過程是有意義的，但它并不完美?！绷硪晃缓现?、倫敦帝國理工學(xué)院研究員戴維·埃特佐（David Erritzoe）指出，若蒙克里夫團(tuán)隊能吸納在“生物學(xué)神經(jīng)影像學(xué)”等相關(guān)領(lǐng)域的資深研究者，其成果會更具說服力。

?《化學(xué)失衡：血清素神話的締造與瓦解》（Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth）是由喬安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）撰寫的批判性著作，于2025年1月16日由Flint出版社出版。這本書探討了抑郁癥“血清素假說”的起源、發(fā)展及其背后的科學(xué)和社會因素，揭示了這一理論缺乏有力證據(jù)，卻廣泛影響了抗抑郁藥物的使用。作者呼吁人們重新審視抑郁癥的成因和治療方法，強(qiáng)調(diào)情感問題不能簡單用藥物解決。

今年早些時候，蒙克里夫出版了一本題為《化學(xué)失衡：血清素神話的締造與瓦解》（Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth）的著作，書中的立場更為鮮明。在這本書中她闡述道，對金錢與專業(yè)地位的追逐、科學(xué)上的傲慢以及患者的絕望情緒，共同導(dǎo)致了“我們這個時代最廣泛且最具危害性的錯覺之一：情緒問題可以靠一粒藥丸解決?！?/strong>

該書受到了廣泛好評，甚至包括《星期日泰晤士雜志》（The Sunday Times Magazine）也給出來正面評價——這也促使了精神科醫(yī)生兼博主阿瓦伊斯·阿夫塔布（Awais Aftab）撰寫了一篇回應(yīng)文章。在他看來，“公眾將抑郁癥理解為一種化學(xué)失衡”的觀點(diǎn)相當(dāng)含糊不清，簡直是個“流行詞大雜燴”；而蒙克里夫恰恰利用了這種誤解，來攻擊抗抑郁藥本身的有效性。阿夫塔布寫道，盡管他承認(rèn)血清素假說目前確實(shí)仍只是一種假說，但血清素能在情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用這已得到了科學(xué)文獻(xiàn)的有力證明。

菲利普·考恩（Philip Cowen）認(rèn)為，阿夫塔布的描繪準(zhǔn)確勾勒了“批判精神醫(yī)學(xué)”的主張?？级魇桥＝虼髮W(xué)（University of Oxford）精神藥理學(xué)教授，也是回應(yīng)蒙克里夫那篇論文的合著者之一，他曾花費(fèi)數(shù)十年研究血清素在抑郁癥中的作用。他表示，蒙克里夫及其同事在根源上就反對使用藥物介入抑郁癥治療。科恩寫道：

“我必須指出，這是一種邏輯自洽且絕非罕見的觀點(diǎn)。但問題在于，無論是抑郁癥相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)變化的任何證據(jù)，還是抗抑郁藥物確實(shí)對部分患者的獲益事實(shí)，都無法動搖蒙克里夫的既有立場?！?/p>

如今精神科醫(yī)生工作太滿、壓力巨大，很可能不再像過去那樣花大量時間廣泛涉獵、深度閱讀。

蒙克里夫在接受電話采訪時談到，她最初是在一家精神科機(jī)構(gòu)工作期間對這個話題產(chǎn)生興趣的。那是上世紀(jì)90年代，當(dāng)時許多病人看起來如“行尸走肉”一般。蒙克里夫表示，如今面對確實(shí)需要這些藥物的病人的處方需求，她不會一概拒絕，但她會確保病人清楚可能的副作用和戒斷癥狀，并理解“抗抑郁藥并非針對化學(xué)失衡或任何其他深層病理機(jī)制進(jìn)行治療；事實(shí)上，證據(jù)幾乎表明它們與安慰劑的療效相當(dāng)。”

即便一些對蒙克里夫批判抗抑郁藥的整體立場持保留態(tài)度的研究者，也同意她這一觀點(diǎn)。例如，考恩就表示，蒙克里夫關(guān)于“尚無證據(jù)證明血清素缺乏引發(fā)抑郁癥”的觀點(diǎn)是正確的。

路易維爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Louisville School of Medicine）心境障礙研究項目主任埃爾-馬拉克（El-Mallakh）則指出，只要患者癥狀有所改善，深究抑郁癥背后的大腦病理機(jī)制并非必要。他說：“我們無從得知他們的大腦出了什么問題，但這沒關(guān)系，重要的是有方法讓他們感覺好轉(zhuǎn)?！?/strong>

SSRI的未來

謹(jǐn)慎的服用指南+更細(xì)致的研究

關(guān)于抗抑郁藥物的副作用及不良反應(yīng)的研究，已促使了相關(guān)治療指南的修正。

科學(xué)家們已開始關(guān)注其對性功能的潛在的長期影響，即所謂的“SSRI后性功能障礙”（post-SSRI sexual dysfunction）。

另外，針對部分患者面臨的抗抑郁藥物停用困難，英國已正式出臺了相關(guān)的用藥指南[26]。即便在精神醫(yī)學(xué)界內(nèi)部也存在廣泛共識：此類藥物確實(shí)存在過度處方問題。

但這些修正未必能迅速惠及每位患者。研究生古霍爾特曾獲益于抗抑郁藥物使用，但她更希望當(dāng)初精神科醫(yī)生能把潛在副作用說得再清楚些。她是在發(fā)現(xiàn)自己生痤瘡、手心出汗時，才意識到這可能是服用某些抗抑郁藥的不良反應(yīng)。古霍爾特表示，現(xiàn)在每每遇到副作用，她通常只能自行上網(wǎng)搜索。

長期服用抗抑郁藥的作家凱利則認(rèn)為，鑒于抑郁癥本身極其復(fù)雜，抗抑郁藥的處方權(quán)應(yīng)僅限于精神科醫(yī)生。她直言：“我認(rèn)為不應(yīng)該允許基層醫(yī)生開具抗抑郁藥的處方?！?/p>

盡管抗抑郁藥物的處方率問題已經(jīng)在接受MAHA委員會的調(diào)查，其現(xiàn)行的應(yīng)用模式本身就存在爭議，容易引發(fā)質(zhì)疑。埃爾-馬拉克表示，“我認(rèn)為包括肯尼迪部長這類人物在內(nèi)的許多人反對抗抑郁藥的原因，在于醫(yī)生們（至少在美國）對其過度使用”。他將此歸咎于醫(yī)生的認(rèn)知偏差，這些人誤以為這些藥物無害。“它們被用于根本沒有抑郁癥、僅是感到情緒低落的人身上，甚至被當(dāng)作幫助人們應(yīng)付日常煩惱的工具?！?/strong>

STAR*D研究的副首席研究員泰斯也持相同看法。他指出，應(yīng)對抑郁癥有多種途徑，例如運(yùn)動、曬太陽等；藥物只應(yīng)作為綜合方案的一部分?！斑@些都是自然且健康地減輕抑郁程度的方法，而不是草率地使用藥物?！?/p>

談及MAHA委員會，泰斯卻也指出，避免藥物濫用面臨著兩難境地。早在2000年代初，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就曾在藥品說明書中警示，年輕人服用抗抑郁藥與自殺風(fēng)險之間存在潛在關(guān)聯(lián)。此后數(shù)年，醫(yī)生們在開藥時變得更加謹(jǐn)慎，但青少年自殺率卻明顯攀升[27]。泰斯表示：“當(dāng)你試圖做好事、努力避免某種物質(zhì)的濫用時，結(jié)果可能適得其反，實(shí)際上可能會在無意中讓更多人陷入風(fēng)險?！?/p>

距離皮戈特初次在報紙上讀到STAR*D研究，已過去了19年，如今他與同事們?nèi)栽诔掷m(xù)分析該研究的數(shù)據(jù)。目前他們正在撰寫一篇文章，探討研究第二階段換藥后患者自殺傾向的變化。他們稱，不同于最初的分析結(jié)果，這次他們發(fā)現(xiàn)患者的自殺傾向增加了30%[28]。皮戈特表示，基于這一發(fā)現(xiàn)，“臨床工作者將會重新評估現(xiàn)有療法”。

“當(dāng)你試圖做好事、努力避免某種物質(zhì)的濫用時，結(jié)果可能適得其反，實(shí)際上可能會在無意中讓更多人陷入風(fēng)險?！薄┧?/strong>

機(jī)制研究方面，抑郁癥研究的重心大多已不再聚焦于驗證血清素假說本身。然而，倫敦帝國理工學(xué)院（Imperial College London）研究員埃特佐（Erritzoe）的博士論文，正是以患者血清素標(biāo)記物為研究對象，他近期發(fā)表的一項研究為這一假說增添了新的支持[29]。該研究發(fā)表于蒙克里夫的論文之后。埃特佐對17位未用藥的抑郁癥患者進(jìn)行了大腦PET掃描，檢測到其血清素釋放水平減少——這為血清素假說提供了最直接的驗證，但該結(jié)論尚需更大規(guī)模的研究加以重復(fù)——埃特佐正以此為目標(biāo)，在英國醫(yī)學(xué)研究理事會（U.K.’s Medical Research Council）資助下著手開展一個重大項目。

埃特佐希望他的后續(xù)研究能幫助識別哪些患者更可能對SSRI類抗抑郁藥產(chǎn)生應(yīng)答。雖然埃特佐目前的主要研究領(lǐng)域是致幻劑，但他指出，像裸蓋菇素（Psilocybin）與麥角酸二乙基酰胺（LSD）這些經(jīng)典致幻劑“本質(zhì)上都是血清素能藥物”?！把逅啬芟到y(tǒng)無疑仍是核心關(guān)注點(diǎn)，只不過該系統(tǒng)與神經(jīng)傳遞相關(guān)的其他方面正逐漸受到更多關(guān)注?！?/p>

對埃特佐而言，圍繞血清素假說的爭論依然有意義——這恰恰體現(xiàn)了科學(xué)的本質(zhì)：對不同類型的證據(jù)既有共識也有分歧。

泰斯也表達(dá)了類似觀點(diǎn)：“沒有哪項單一研究能解答所有疑問，也不可能成為終極定論。所有研究都只是對某種真相的估測。”

譯者后記

從和來訪者的交流里，我發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的效果真的很“看人”。有人吃了藥感覺穩(wěn)定多了，情緒起伏小了；但也有人覺得好像吃了跟沒吃差不多。有段時間我甚至覺得，這藥管不管用似乎有點(diǎn)玄學(xué)在里頭...

看完這篇文章，我特別同意埃特佐提到的觀點(diǎn)：真的需要研究明白，哪種情況的抑郁癥患者服用SSRI能更管用。另一方面，這篇文章讓我的一個想法更堅定了：對抗抑郁癥，光靠吃藥可能不夠，得打“組合拳”。藥肯定是重要的部分，但它更像是治療里的一環(huán)，不是唯一的答案。還需要搭配心理咨詢、甚至家庭心理咨詢、更換生活環(huán)境、調(diào)整作息等等，才能有更好的康復(fù)預(yù)期。

或許抑郁癥比我們想象中更加復(fù)雜，并非一顆藥丸或者一道光束就能改善，心存敬畏，respect。

原文鏈接：
https://undark.org/2025/05/22/antidepressants-debate-maha/

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21. https://www.psychiatrictimes.com/view/star-d-dethroned

22. https://www.psychiatrictimes.com/view/exploring-the-star-d-controversy

23. https://www.nature.com/articles/s44220-023-00131-y

24. https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0

25. https://www.nature.com/articles/s41380-023-02095-y

26. https://www.wiley.com/en-gb/The+Maudsley+Deprescribing+Guidelines%3A+Antidepressants%2C+Benzodiazepines%2C+Gabapentinoids+and+Z-drugs-p-9781119823025

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28. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.02.10.25321991v1

29. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322322017048

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