作者：Tony

免疫治療給藥時(shí)間這幾年成為熱點(diǎn)。而且今年Nature Medicine發(fā)表了下午3點(diǎn)前給藥比之后大大提高了總生存（OS）之后，這個(gè)結(jié)果又引發(fā)了更多爭議。

提前幾個(gè)小時(shí)，差出一年生存？“下午3點(diǎn)前給藥”這事靠不靠譜

一些患者依據(jù)研究糾結(jié)于“怎么勸管床醫(yī)生上午給用免疫”；還有臨床專家表示“當(dāng)門診時(shí)間到了下午1點(diǎn)，我就會(huì)想到這些數(shù)據(jù)，并考慮是否可以盡快安排仍需接受免疫治療的患者前往輸注中心”……

最近召開的2026年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC），公布的另一項(xiàng)類似研究（i-TIMES）則給出了不一樣的答案：至少在晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌中，一天中何時(shí)給予藥，并不影響總生存期。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授也在朋友圈中表達(dá)了對這項(xiàng)研究的觀點(diǎn)：“由歐洲ETOP聯(lián)合羅氏聯(lián)合啟動(dòng)的i-TIMES研究，所有數(shù)據(jù)來源于羅氏8個(gè)大型2/3期研究，總共3千多名患者按匹配評分方法，分成12點(diǎn)前（1244例）和12點(diǎn)后（964例），還有一組是跨越12點(diǎn)的（852例），結(jié)果是同一天內(nèi)不同時(shí)間段用免疫治療（不管是單藥還是聯(lián)合治療）都對生存沒有影響，上午組OS 18.5個(gè)月對下午組的15.7個(gè)月，混合組為18.2個(gè)月。看來以后患者不需打破頭來爭取上午用藥了。”

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為什么“免疫治療上午打還是下午打”會(huì)成為一個(gè)學(xué)術(shù)問題？

我們的身體有自己的生物節(jié)律。

一天之中，激素水平、免疫活性、代謝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)，都會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生波動(dòng)。理論上，這種波動(dòng)可能影響藥物作用，也可能影響腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的相互作用。

這也是近年來被越來越多提到的一個(gè)概念：時(shí)間治療學(xué)。簡單說，它關(guān)注的是：同一種治療，在一天中的不同時(shí)間使用，效果會(huì)不會(huì)不一樣？

比如免疫治療是通過調(diào)動(dòng)患者自身免疫系統(tǒng)來發(fā)揮作用，如果免疫系統(tǒng)在某個(gè)時(shí)間段更“活躍”，是否意味著治療也會(huì)在那個(gè)時(shí)段更有效？

而且近五年的綜述和回顧性研究也紛紛提示：免疫治療，在一天中較早時(shí)間給藥比較晚時(shí)間更好。

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但問題沒那么簡單

“上午打免疫更好”之所以容易被記住，是因?yàn)檫@是"沒有什么代價(jià)就有可能提高療效"的方式，足夠簡單。

但也有臨床專家認(rèn)為，既往多數(shù)支持“上午更優(yōu)”的證據(jù)主要來自回顧性分析——即研究者是回頭去看已經(jīng)接受過治療的患者，再比較上午給藥和下午給藥的人群結(jié)局是否不同。

這就可能導(dǎo)致研究結(jié)果容易受到現(xiàn)實(shí)中各種混雜因素影響，比如患者體能狀態(tài)、輸液流程、治療連續(xù)性、醫(yī)院排班模式和護(hù)理節(jié)奏等。

也正因如此，本次公布的i-TIMES研究的真正價(jià)值，不只是又做了一項(xiàng)“給藥時(shí)間研究”，而是嘗試將這一問題放回更高一級的方法學(xué)框架中進(jìn)行再評估。

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i-TIMES研究是怎么做的？

這項(xiàng)研究并不是簡單地看一家醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)，而是匯總了8個(gè)Ⅱ期或Ⅲ期的國際隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共納入了3060例晚期/轉(zhuǎn)移性肺癌患者。

研究按前兩個(gè)治療周期的首次給藥開始時(shí)間，將患者分為：

• 上午組：中午12點(diǎn)前給藥（1244例）
• 下午組：中午12點(diǎn)后給藥（964例）
• 混合組：有時(shí)12點(diǎn)前，有時(shí)12點(diǎn)后，存在多次不一致（852例）

更重要的是，研究并不是想去證明哪個(gè)時(shí)間段更好，而是從非劣效設(shè)計(jì)思路出發(fā)，檢驗(yàn)“下午給藥是否不劣于上午給藥”。換言之，它想回答的并不是“下午是否不好”，而是如果患者無法在上午完成給藥，是否會(huì)因此付出生存期代價(jià)？這是和醫(yī)生排班、患者就診、輸液安排等更密切相關(guān)的問題。

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研究結(jié)果說了什么？

在整體人群中，3060例患者的中位隨訪時(shí)間為42.6個(gè)月。其中，上午組的OS 為18.5個(gè)月，下午組的OS為15.7個(gè)月，混合組OS為18.2個(gè)月。

不同給藥時(shí)間OS對比（未匹配）

匹配后最終分析隊(duì)列為1550例，這是指排除其他干擾因素后，單純看由“給藥時(shí)間”帶來的影響，結(jié)果更具說服力。上午組和下午組的OS為17.3個(gè)月vs16.0個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為(0.925-1.168)。

不同給藥時(shí)間OS對比（匹配后）

研究達(dá)到了其主要研究目標(biāo)，證明在肺癌患者中，第1個(gè)和第2個(gè)免疫治療周期(單藥或聯(lián)合化療)，下午給藥相較上午給藥，在OS方面具有非劣效性。

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臨床思考：不是“推翻”，而是“降溫”

值得強(qiáng)調(diào)的是：“非劣效性”≠“完全沒有差異”。i-TIMES研究支持的不是“時(shí)間完全無關(guān)”，而是：在肺癌患者中，一天內(nèi)靜脈給予免疫治療的時(shí)間點(diǎn)不太可能成為影響療效的獨(dú)立決定因素。

總體而言，這些發(fā)現(xiàn)支持采用靈活且務(wù)實(shí)的治療時(shí)間安排方式，無論是上午9點(diǎn)打還是下午2點(diǎn)打，至少目前并沒有顯示出足夠大的影響力。

同時(shí)，患者和家屬也無需再因?yàn)椤皼]有掛到上午的號”、“下午輸液會(huì)不會(huì)效果差”、“治療和工作的時(shí)間沖突”等問題而出現(xiàn)不必要的心理負(fù)擔(dān)。

研究還認(rèn)為，目前正在開發(fā)的免疫治療皮下制劑，可能將最終終止所有與給藥時(shí)間相關(guān)的進(jìn)一步研究探索。

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那么，Nature Medicine的研究錯(cuò)了嗎？

如開頭說的發(fā)表于Nature Medicine的研究，結(jié)論就類似于與下午相比，在上午給予免疫化療幾乎使晚期肺癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和OS均接近翻倍。當(dāng)然這個(gè)研究現(xiàn)在有一些爭議待解答——2月19日，Nature Medicine發(fā)布編輯說明并提出質(zhì)疑，將在相關(guān)問題調(diào)查完成根據(jù)情況采取適當(dāng)?shù)木庉嬏幚泶胧?/p>

此外，一些相類似的觀察性研究也支持“時(shí)間給藥”的觀點(diǎn)，但結(jié)論并不完全一致，比如：

• 有些研究提示上午給藥可能帶來更好的生存結(jié)局；
• 有研究分析初始給藥時(shí)點(diǎn)可能是一個(gè)值得前瞻性驗(yàn)證的因素；
• 還有研究認(rèn)為首次給藥時(shí)點(diǎn)并不顯著影響生存，只有在更大比例接受下午給藥的患者中，才可能觀察到OS下降趨勢。

這表明，現(xiàn)階段這一領(lǐng)域的研究并未形成一致的方向性證據(jù)。

而本次i-TIMES研究與既往研究的差異，也未必意味著誰對誰錯(cuò)，更可能提示：當(dāng)研究從單中心或回顧性場景，進(jìn)入多中心數(shù)據(jù)池和更嚴(yán)格的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)后，時(shí)間效應(yīng)的真實(shí)幅度可能并沒有早期觀察中那么大。換言之，既往所謂“上午更優(yōu)”的一部分信號，可能混雜了患者條件更好、診療流程更順暢、依從性更高等因素。

目前很多問題還是需要百家爭鳴。況且，醫(yī)學(xué)進(jìn)步也正是在不斷質(zhì)疑、驗(yàn)證、再確認(rèn)的循環(huán)中實(shí)現(xiàn)的。

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小建議：能選擇時(shí)可“盡早用藥”

總體而言，i-TIMES研究并沒有終結(jié)“時(shí)間治療學(xué)”的討論，但它可能會(huì)提高這場討論的證據(jù)門檻。

同時(shí)，這項(xiàng)研究不是前瞻性的III期研究，其證據(jù)等級也不算很扎實(shí)。而且從最終數(shù)據(jù)看，證明晚給藥非劣于早給藥，但數(shù)據(jù)整體差異不大，至少很難說，哪個(gè)時(shí)間給藥要好得多。

因此，對廣大患者而言，具備條件的話，還是會(huì)建議早用免疫治療。而且隨著皮下注射劑型的逐漸上市，給藥時(shí)機(jī)愈發(fā)可以選擇，所以哪怕有一點(diǎn)點(diǎn)可能給藥時(shí)間有影響，也可以試一試。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

https://www.esmo.org/meeting-calendar/european-lung-cancer-congress-2026

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