CAR-T細(xì)胞療法在治療白血病和淋巴瘤等血癌方面取得了重大進(jìn)展，但對(duì)抗實(shí)體瘤一直進(jìn)展緩慢，主要原因有兩個(gè)：一是實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞往往沒有“統(tǒng)一”的靶點(diǎn)（抗原異質(zhì)性），二是許多實(shí)體腫瘤都會(huì)受到密集的瘢痕組織網(wǎng)絡(luò)及阻斷T細(xì)胞的免疫抑制性細(xì)胞的保護(hù)。

3月30日，最新發(fā)表在Cell雜志上的一項(xiàng)突破性研究中，來(lái)自Memorial Sloan Kettering癌癥中心的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)揭示，uPAR靶向CAR-T細(xì)胞，能同時(shí)解決上述兩大難題，不僅能有效清除實(shí)體瘤細(xì)胞，還能清除uPAR 陽(yáng)性成纖維細(xì)胞以及免疫抑制性髓系細(xì)胞。

共同領(lǐng)導(dǎo)該研究的Scott Lowe博士表示：“uPAR靶向CAR-T在實(shí)驗(yàn)室中使多種類型的實(shí)體腫瘤縮小，包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌——在某些實(shí)驗(yàn)中甚至還清除了轉(zhuǎn)移病灶?！?/p>

uPAR（urokinase plasminogen activator receptor）是一種存在于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。在健康組織中，只有極少數(shù)細(xì)胞在其表面存在uPAR；它主要存在于髓系免疫細(xì)胞中，并有助于與傷口愈合相關(guān)的過(guò)程。

先前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，uPAR在衰老且促纖維化的細(xì)胞中表達(dá)水平升高，并且證明了靶向uPAR 的CAR-T細(xì)胞能夠安全地逆轉(zhuǎn)小鼠的纖維化。

而最新發(fā)表的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突變的實(shí)體腫瘤中廣泛表達(dá)（在研究人員所分析的 14 種人類癌癥類型中，有 12 種uPAR表達(dá)升高，其中卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和腦癌中的 uPAR 水平尤其高）。此外，腫瘤被由具有衰老特質(zhì)的uPAR陽(yáng)性基質(zhì)細(xì)胞組成的微環(huán)境“保護(hù)”著。也就是說(shuō)，在癌癥情況下（身體正常的傷口愈合機(jī)制會(huì)被癌細(xì)胞所利用），腫瘤細(xì)胞以及為腫瘤提供支持的纖維化“微環(huán)境”中的細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生更多的uPAR。

該團(tuán)隊(duì)在一系列臨床前實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了uPAR CAR-T的有效性。總體而言，uPAR CAR-T在對(duì)抗癌癥方面顯示出顯著的效力（多種癌癥模型），同時(shí)對(duì)其他健康組織和細(xì)胞的影響較小。其中，在一種卵巢癌小鼠模型中，uPAR CAR-T 細(xì)胞能夠清除轉(zhuǎn)移病灶，從而實(shí)現(xiàn)持久緩解。而且，那些腫瘤已被清除的小鼠在研究人員后來(lái)嘗試再次引入癌癥時(shí)，也能夠抵抗新腫瘤的形成，這表明這些 CAR-T 細(xì)胞仍然保持著活性。此外，研究證實(shí)，uPAR CAR-T聯(lián)合化療能產(chǎn)生更好的治療效果。

來(lái)源：Cell

綜合來(lái)看，這些結(jié)果表明，uPAR 有望成為了一個(gè)適用于廣泛情況的 CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)，克服實(shí)體腫瘤治療中的主要障礙。

“重要的是，uPAR CAR-T細(xì)胞能夠從多個(gè)角度攻擊腫瘤。uPAR CAR-T不僅靶向腫瘤細(xì)胞表面的uPAR，同時(shí)靶向在腫瘤支持性微環(huán)境中表達(dá)uPAR的成纖維細(xì)胞和髓系細(xì)胞。這一點(diǎn)是獨(dú)一無(wú)二的?！惫餐I(lǐng)導(dǎo)該研究的Michel Sadelain博士說(shuō)道。

研究人員認(rèn)為，靶向uPAR 在治療癌癥之外的其他疾病方面也具有應(yīng)用前景?！拔覀?cè)谀[瘤周圍所見到的那些細(xì)胞和組織，在其他纖維化、退行性和炎癥性疾病中也同樣起著重要作用?！盠owe博士說(shuō)道。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

[2]https://www.mskcc.org/news/cell-surface-protein-upar-may-hold-key-to-targeting-solid-tumors-with-car-cell-therapy

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