撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝內(nèi)膽管癌（iCCA）是第二常見的原發(fā)性肝癌，其特征在于廣泛的腫瘤間異質(zhì)性和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH），且預(yù)后不良。盡管靶向治療的出現(xiàn)為晚期 iCCA 患者帶來了一定的生存益處，但只有少數(shù)患者能獲得持久響應(yīng)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）徹底改變了癌癥治療，度伐利尤單抗（一種抗 PD-L1 單抗）、吉西他濱和順鉑的聯(lián)合療法現(xiàn)已成為晚期 iCCA 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，這種三聯(lián)療法的客觀緩解率僅為 27%，晚期膽管癌患者的中位生存期約為 1 年，這凸顯了識(shí)別有響應(yīng)的患者以及剖析治療耐藥機(jī)制的迫切需求。腫瘤間異質(zhì)性和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性均是 iCCA 的顯著特征，這使得治療分層變得復(fù)雜，而腫瘤內(nèi)異質(zhì)性進(jìn)一步加劇了治療耐藥性，解決這些復(fù)雜性仍是 iCCA 精準(zhǔn)腫瘤學(xué)面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

2026 年 3 月 30 日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華大生命科學(xué)研究院的研究人員，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Robust transcriptomic hallmarks targeting intratumor heterogeneity in intrahepatic cholangiocarcinoma 的研究論文。

該研究整合了多組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)性探究了基因表達(dá)異質(zhì)性在肝內(nèi)膽管癌（iCCA）中的生物學(xué)基礎(chǔ)及其對現(xiàn)有分子分類的影響。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一個(gè)受基因表達(dá)異質(zhì)性影響較小的穩(wěn)健分類系統(tǒng)，將不同的 iCCA 亞型與特定的治療機(jī)會(huì)聯(lián)系起來，并確定了亞型特異性的免疫組化和血清生物標(biāo)志物。這些研究結(jié)果為將分子分類轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐鋪平了道路，為未來臨床探索中的精準(zhǔn)治療策略提供了潛在框架。

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）削弱了基于轉(zhuǎn)錄組的肝內(nèi)膽管癌（iCCA）的分層。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)整合了來自多區(qū)域、單區(qū)域和單細(xì)胞 RNA 測序隊(duì)列的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以系統(tǒng)地表征基因表達(dá)的 ITH。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，免疫和基質(zhì)異質(zhì)性是 ITH 的主要驅(qū)動(dòng)因素，導(dǎo)致現(xiàn)有分型系統(tǒng)對中位數(shù)為 27.8% 的腫瘤分類錯(cuò)誤。

為克服這一問題，研究團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)低腫瘤內(nèi)異質(zhì)性/高腫瘤間變異性（low-intratumor-heterogeneity/high-intertumor-variability，LIHV）的基因集，并開發(fā)了一種 ITH 不敏感的分類系統(tǒng)，定義了五個(gè)亞型：炎癥型（SI）、代謝型（SII）、非典型型（SIII-1）、免疫沉默型（SIII-2）和神經(jīng)退行型（SIII-3）。這些亞型表現(xiàn)出不同的臨床結(jié)局、分子特征、免疫景觀和治療脆弱性。GPRC5A和VTCN1是 SI 和 SIII 腫瘤的可靠免疫組化生物標(biāo)志物，而血清CEA和CA19-9可識(shí)別炎癥型 iCCA。

在治療方面，HSP90 抑制與抗 PD-1 在炎癥型 iCCA 中具有協(xié)同作用，而抗 PD-1 和抗 TIM3 聯(lián)合可抑制神經(jīng)退行型 iCCA。

總的來說，這項(xiàng)研究為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）提供了一個(gè)可靠的分子框架和可行的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00125-4