3月31日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第一人民醫(yī)院?研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Spatiotemporal Sequential Delivery of Chidamide Regulates Macrophage Reprogramming in Lymphoma Microenvironment Through HDACs-STAT3 Pathway”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；福℉DACs）誘導(dǎo)的 STAT3 去乙?；瘜?duì)于彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中 M2 巨噬細(xì)胞的聚集至關(guān)重要。研究人員開發(fā)了一種肽修飾的外泌體（M2pep-EVs）靶向 M2 遞送系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)西達(dá)本胺在腫瘤內(nèi)的優(yōu)化遞送。通過與 pH 響應(yīng)性水凝膠 TSPBA/PVA 結(jié)合，西達(dá)本胺被負(fù)載于 M2pep-EVs 中，并在淋巴瘤的酸性微環(huán)境中作為 Chid@M2pep-EVs 智能釋放。通過靶向遞送至 M2 巨噬細(xì)胞，西達(dá)本胺充分抑制了 HDACs，增強(qiáng)了 STAT3 乙?；?，將 M2 比例重新編程為 M1 表型，并最終在體內(nèi)抑制了淋巴瘤的生長(zhǎng)。通過減少劑量和不良反應(yīng)， Chid@M2pep-EVs 系統(tǒng)為治療難治性/復(fù)發(fā)性淋巴瘤提供了一種新的轉(zhuǎn)化策略。

DLBCL中M2巨噬細(xì)胞作用及驅(qū)動(dòng)因素待明

01

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組異質(zhì)性的淋巴組織惡性腫瘤，主要起源于 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。其中彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是一種侵襲性亞型，約 30% - 40% 的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），尤其是 M2 表型，在疾病進(jìn)展和治療抵抗中營(yíng)造了免疫抑制微環(huán)境。臨床研究顯示，腫瘤中 M2 巨噬細(xì)胞的富集與患者生存率降低和 CAR-T 細(xì)胞療效減弱相關(guān)，而實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣t證明了 M2 表型在介導(dǎo)化療耐藥性方面發(fā)揮著直接作用。然而，DLBCL 微環(huán)境中 M2 極化的分子驅(qū)動(dòng)因素尚不明確，這阻礙了進(jìn)一步靶向干預(yù)措施的發(fā)展。

Chid@M2pep-EVs/TP 通過調(diào)控 STAT3 乙?；?qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞重編程

02

已證實(shí) Chid@M2pep-EVs/TP 的治療效果歸因于其促進(jìn)巨噬細(xì)胞重編程為 M1 巨噬細(xì)胞的能力，而 M1 巨噬細(xì)胞對(duì)淋巴瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。然而，Chid 治療的分子機(jī)制仍不清楚。通過單細(xì)胞測(cè)序分析和體外實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，STAT3 的乙?；诰奘杉?xì)胞重編程為 M1 和 M2 表型中起調(diào)節(jié)作用。研究人員報(bào)告稱，STAT3 的去乙?；龠M(jìn) M2 巨噬細(xì)胞的生成。為了探究 Chid@M2pep-EVs/TP 促進(jìn)巨噬細(xì)胞重編程的分子機(jī)制，研究人員對(duì)載體組和 Chid@M2pep-EVs/TP 組的腫瘤組織進(jìn)行了 RNA 測(cè)序（RNA-seq）。質(zhì)量控制證實(shí)了高質(zhì)量的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和顯著的組間差異。

差異表達(dá)分析在 Chid@M2pep-EVs/TP 組中鑒定出 5632 個(gè)上調(diào)基因和 3928 個(gè)下調(diào)基因。GSEA 顯示下調(diào)的通路包括 TGF-β 信號(hào)通路、JAK-STAT3 信號(hào)通路、HDAC 通路，而上調(diào)的通路包括 TNF-α 信號(hào)通路。GO 和 KEGG 分析進(jìn)一步證實(shí)了免疫激活和腫瘤抑制相關(guān)術(shù)語的富集。通過 CIBERSORT 分析顯示 Chid@M2pep-EVs/TP 組中 M2 巨噬細(xì)胞比例降低，M1 巨噬細(xì)胞比例增加。通過 qPCR 驗(yàn)證了 M2 相關(guān)基因下調(diào)和 M1 相關(guān)基因上調(diào)。通過 Chid@M2pep-EVs/TP 組中 STAT3 乙酰化水平升高得到了驗(yàn)證。通過流式細(xì)胞術(shù)分析觀察到 Chid@M2pep-EVs/TP 組中巨噬細(xì)胞中 HDAC1/2/3 表達(dá)降低，STAT3 表達(dá)升高，而非巨噬細(xì)胞中 HDAC1/2/3 和 STAT3 的表達(dá)無顯著變化。這些結(jié)果表明 Chid@M2pep-EVs/TP 抑制 HDAC1/2/3，增強(qiáng) STAT3 乙?；?，并驅(qū)動(dòng) M2 向 M1 重編程。

Chid@M2pep-EVs/TP 通過組蛋白去乙?；福℉DACs）-STAT3 乙?；S驅(qū)動(dòng) M2 向 M1 的重編程

結(jié)論

03

綜上，本研究開發(fā)了一種靶向的、pH 響應(yīng)型遞送系統(tǒng) Chid@M2pep-EVs/TP，該系統(tǒng)通過抑制 HDAC1/2/3 和 STAT3 乙?；?，有效地將 M2 巨噬細(xì)胞重編程為 M1 表型，從而抑制 DLBCL 的生長(zhǎng)。Chid@M2pep-EVs/TP 為復(fù)發(fā)/難治性 DLBCL 治療提供了新的范例，且有可能適用于其他富含 M2 巨噬細(xì)胞的惡性腫瘤。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502791

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