壓力人群中焦慮和抑郁的高風(fēng)險已成為全球日益關(guān)注的問題。與壓力相關(guān)的心理障礙常伴隨代謝功能紊亂的癥狀。蟲草素是一種常用中藥成分，以其促進(jìn)代謝的作用而廣受應(yīng)用。

基于此，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉欣安、陳祖昕研究團(tuán)隊(duì)在《Biomedicine & Pharmacotherapy》雜志發(fā)表了“Dose-dependent action of cordycepin on the microbiome-gut-brain-adipose axis in mice exposed to stress”揭示了蟲草素對暴露于應(yīng)激小鼠的微生物-腸-腦-脂肪軸的劑量依賴性作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素對壓力誘導(dǎo)的心理-代謝障礙具有劑量依賴性改善作用：12.5 mg/kg可顯著緩解焦慮和抑郁樣行為并降低血清及前額葉中升高的5-HIAA，同時逆轉(zhuǎn)腸道菌群NK4A214變化，減少肉豆蔻酸、特定磷脂酰膽堿及促炎因子IFN-γ、IL-1β；而25 mg/kg則進(jìn)一步恢復(fù)壓力所致的脂肪組織萎縮和細(xì)胞體積縮小，調(diào)節(jié)Prevotellaceae_UCG-001與脫硫弧菌屬豐度，提升L-丙氨酸并降低IMP水平。結(jié)果表明，蟲草素在調(diào)控“腦-腸-脂肪軸”中發(fā)揮雙重作用：低劑量側(cè)重神經(jīng)行為與炎癥調(diào)節(jié)，高劑量更強(qiáng)效改善代謝紊亂，凸顯其在心理-代謝共病治療中精準(zhǔn)劑量選擇的重要性。

圖一 蟲草素引起的行為改善及5-羥基吲哚乙酸的變化

為了研究不同劑量Cpn的抗焦慮和抗抑郁作用，作者在小鼠中采用為期四天的反復(fù)不可預(yù)測應(yīng)激模型并在實(shí)驗(yàn)前連續(xù)四周通過口服灌胃給予12.5或25 mg/kg的Cpn。隨后進(jìn)行多項(xiàng)行為學(xué)測試，以評估Cpn的抗焦慮和抗抑郁效果。

與對照組相比，應(yīng)激小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮和抑郁樣行為：在曠場實(shí)驗(yàn)中更少進(jìn)入中央?yún)^(qū)域，明暗箱中更快躲入暗室，懸尾不動時間更長，且血清皮質(zhì)酮（壓力激素）顯著升高。Cpn本身對正常小鼠無行為影響。

在應(yīng)激小鼠中，12.5 mg/kg Cpn 顯著改善焦慮/抑郁行為：增加曠場和高架十字迷宮（）中的探索行為，延長明暗箱潛伏期，并減少懸尾不動時間；而 25 mg/kg Cpn 在多數(shù)行為指標(biāo)上效果反而較弱且兩劑量均降低總活動量，提示可能有輕度鎮(zhèn)靜作用。不過，25 mg/kg 降低皮質(zhì)酮的效果更強(qiáng)。

12.5 mg/kg Cpn 顯著降低血清和前額葉皮層中 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA，5-羥色胺的主要代謝產(chǎn)物），表明其可能通過減緩5-羥色胺的分解，增強(qiáng)其抗焦慮/抗抑郁作用。

綜上，低劑量蟲草素（12.5 mg/kg）在改善情緒行為方面更優(yōu)，而高劑量更側(cè)重調(diào)節(jié)壓力激素，體現(xiàn)出劑量依賴的差異化效應(yīng)。

圖二 蟲草素通過協(xié)同抗焦慮作用調(diào)控應(yīng)激誘導(dǎo)的脂肪組織重塑

為探究Cpn對脂肪代謝的影響，研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)激導(dǎo)致小鼠白色脂肪（包括腎周、附睪和皮下脂肪）重量明顯減少，而棕色脂肪略有增加；Cpn本身不影響正常小鼠體重或生長，但25 mg/kg Cpn能顯著逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的白色脂肪流失，尤其恢復(fù)腎周和皮下脂肪的重量及占體重比例（即脂肪指數(shù)）。

油紅O染色顯示，應(yīng)激使脂肪細(xì)胞中脂滴變少變小，而高劑量Cpn可有效改善這一現(xiàn)象；此外，Cpn還顯著降低應(yīng)激后胰腺中異常升高的脂滴沉積，但對腎、脾無影響。值得注意的是，Cpn對血糖和葡萄糖耐量無明顯作用。

行為與代謝關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)：小鼠在曠場中央?yún)^(qū)域停留時間（反映焦慮水平）與體重增長率正相關(guān)，卻與脂肪指數(shù)負(fù)相關(guān)，提示Cpn改善焦慮行為的同時，也協(xié)同調(diào)節(jié)了脂肪組織重塑。

綜上，25 mg/kg Cpn通過保護(hù)白色脂肪結(jié)構(gòu)與功能，緩解應(yīng)激所致的代謝紊亂，且其抗焦慮效應(yīng)與脂肪代謝改善相互關(guān)聯(lián)。

圖三 蟲草素劑量依賴性調(diào)控腸-腦-脂軸，改善身心代謝紊亂

本研究發(fā)現(xiàn)，Cpn以劑量依賴方式協(xié)同改善壓力引起的心理和代謝問題。

低劑量（12.5 mg/kg）主要緩解焦慮和抑郁，通過調(diào)節(jié)腸道菌群降低5-HIAA（5-羥色胺代謝物）和炎癥因子（IFN-γ、IL-1β）并影響相關(guān)脂質(zhì)代謝物，從而作用于“腸–腦”軸。

高劑量（25 mg/kg）則更有效恢復(fù)白色脂肪（如腎周、皮下脂肪）損失，減輕炎癥（IL-6、TNF-α等）并調(diào)控Prevotellaceae_UCG-001和脫硫弧菌屬，后者與脂肪量和抗炎代謝物L(fēng)-丙氨酸正相關(guān)。

簡言之，低劑量調(diào)“情緒”，高劑量護(hù)“脂肪”，兩者共同體現(xiàn)蟲草素通過腸-腦-脂網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)身心雙重保護(hù)的作用。

總結(jié)

本研究首次表明，Cpn可通過劑量依賴性地調(diào)節(jié)腸-腦-脂肪組織軸，緩解小鼠由應(yīng)激引起的焦慮樣和抑郁樣行為，并改善脂肪組織含量的減少。綜上所述，Cpn能夠有效改善應(yīng)激暴露小鼠的焦慮/抑郁樣行為以及脂肪代謝紊亂。本研究揭示了Cpn在應(yīng)激誘發(fā)的精神-代謝障礙中具有劑量依賴性的雙重作用，為中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療提供了重要的理論依據(jù)和潛在應(yīng)用價值。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115796

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