藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury， DILI）是急性肝衰竭的主要原因之一，其中對乙酰氨基酚（APAP）過量是西方國家和我國臨床最常見的誘因。盡管目前臨床上使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為解毒劑，但其療效具有嚴(yán)格的時間依賴性，多數(shù)患者就診時已錯過最佳治療窗口。因此，深入理解APAP誘導(dǎo)肝損傷（Acetaminophen-Induced Liver Injury， ALLI）后肝臟修復(fù)與再生的分子機(jī)制，尋找新的治療靶點，具有重要的臨床意義。

近日，美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心丁文興（Wen-Xing Ding）教授團(tuán)隊在肝病學(xué)權(quán)威期刊 Hepatology 上發(fā)表了題為 Hepatic STEAP4 promotes liver regeneration by regulating lysosomal iron homeostasis and membrane integrity in acetaminophen-induced liver injury 的研究論文。該研究揭示了六次跨膜前列腺上皮抗原4（STEAP4）在ALLI后肝臟再生階段的關(guān)鍵作用：STEAP4通過維持溶酶體鐵穩(wěn)態(tài)和膜完整性，保障自噬/線粒體自噬流，從而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖與肝臟修復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向鐵代謝的肝損傷治療策略提供了新的理論依據(jù)。

研究背景與核心發(fā)現(xiàn)

APAP過量引起的肝損傷可分為三個明確的階段：APAP代謝產(chǎn)生活性中間產(chǎn)物NAPQI、線粒體損傷介導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死、以及壞死組織的清除與肝再生。目前對前兩個階段的研究較為深入，但肝臟如何啟動修復(fù)與再生的調(diào)控機(jī)制仍不清晰。STEAP4是一種金屬還原酶，參與細(xì)胞內(nèi)鐵離子和銅離子的穩(wěn)態(tài)調(diào)控，其在代謝性疾病中的作用已有報道，但在藥物性肝損傷中的功能尚屬空白。

該研究首先發(fā)現(xiàn)，在APAP處理的小鼠肝臟及ALLI患者肝臟中，STEAP4蛋白水平顯著下降，而在肝再生階段（48小時）逐漸恢復(fù)。利用肝臟特異性STEAP4敲除（L-STEAP4 KO）小鼠，作者發(fā)現(xiàn)STEAP4缺失并不影響APAP的早期代謝、谷胱甘肽（GSH）耗竭或線粒體損傷，但顯著延緩了肝臟的晚期修復(fù)過程——48小時后血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平仍持續(xù)升高，肝壞死面積擴(kuò)大，且死亡率增加。與此同時，STEAP4敲除小鼠肝臟中肝細(xì)胞增殖標(biāo)志物PCNA、細(xì)胞周期蛋白Cyclin D以及mTOR通路活性均顯著降低，表明肝再生受阻。

STEAP4通過維持溶酶體功能調(diào)控線粒體自噬與鐵死亡

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，STEAP4主要定位于內(nèi)體/溶酶體膜。在STEAP4缺失的情況下，APAP處理后溶酶體內(nèi)鐵離子大量蓄積，導(dǎo)致溶酶體膜通透性增加（LMP），溶酶體水解酶Cathepsin B活性下降，并釋放至胞漿。與此同時，溶酶體功能受損阻礙了線粒體自噬（mitophagy）的順利進(jìn)行——在STEAP4敲除小鼠及原代肝細(xì)胞中，線粒體自噬流顯著減弱，線粒體氧化磷酸化復(fù)合物（OXPHOS）降解受阻，而鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物如4-HNE、ACSL4等則升高。

值得注意的是，在野生型小鼠中過表達(dá)STEAP4可顯著降低APAP誘導(dǎo)的肝損傷，降低血清ALT和鐵水平，減少壞死面積，并增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖。機(jī)制上，STEAP4過表達(dá)促進(jìn)了線粒體自噬，增加了線粒體上p62、LC3-II和泛素蛋白的募集，并恢復(fù)了溶酶體功能。

鐵螯合劑DFP與TFEB過表達(dá)可挽救STEAP4缺失導(dǎo)致的肝修復(fù)障礙

鑒于溶酶體鐵蓄積是STEAP4缺失后的關(guān)鍵病理事件，研究者嘗試使用FDA批準(zhǔn)的鐵螯合劑去鐵酮（DFP）進(jìn)行治療性干預(yù)。結(jié)果顯示，無論與APAP同時給藥，還是在APAP處理后2或6小時延遲給藥，DFP均能顯著減輕肝損傷，降低血清ALT和鐵水平，恢復(fù)GPX4表達(dá)，并增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖與線粒體自噬。此外，DFP處理還提高了溶酶體標(biāo)志物L(fēng)AMP1和TFEB的水平，并改善了Cathepsin B活性。

為了進(jìn)一步驗證溶酶體功能在肝再生中的核心地位，作者在STEAP4敲除小鼠中過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子TFEB——溶酶體生物合成的主要調(diào)控因子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TFEB過表達(dá)可顯著降低APAP處理后的血清ALT水平，恢復(fù)Cathepsin B活性，減輕肝壞死，并部分修復(fù)溶酶體膜完整性，從而彌補(bǔ)STEAP4缺失帶來的肝再生缺陷。

研究意義與展望

該研究系統(tǒng)闡明了STEAP4在ALLI后肝再生階段的重要功能：通過維持內(nèi)體/溶酶體的鐵穩(wěn)態(tài)和膜完整性，STEAP4保障溶酶體水解酶活性和線粒體自噬流，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖與肝臟修復(fù)。在STEAP4缺失情況下，溶酶體鐵蓄積導(dǎo)致膜損傷與功能障礙，是肝再生受阻的關(guān)鍵原因。

這項研究具有以下幾方面的重要價值：

• 揭示了ALLI晚期修復(fù)的新機(jī)制：將鐵代謝、溶酶體功能與線粒體質(zhì)量控制三者聯(lián)系起來，提出了STEAP4-溶酶體軸在肝再生中的核心作用；

• 提出了“治療窗口后移”的干預(yù)策略：鐵螯合劑DFP在APAP給藥后2-6小時仍有效，突破了NAC的早期時間限制，為臨床延遲就診患者提供了新的潛在治療選擇；

• 提供了可轉(zhuǎn)化的候選策略：DFP已獲批用于地中海貧血等鐵過載疾病，其再利用價值值得進(jìn)一步臨床探索；而TFEB作為溶酶體功能的調(diào)控樞紐，也是潛在藥物靶點。

研究團(tuán)隊指出，未來將進(jìn)一步探索STEAP4與TFEB之間的上游調(diào)控關(guān)系，并評估DFP在臨床ALLI患者中的安全性與有效性。這項研究不僅拓展了對肝損傷后組織修復(fù)機(jī)制的認(rèn)識，也為基于鐵代謝調(diào)控的藥物性肝損傷治療提供了新的思路。

美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心博士后-曹鵬、牛夢偉、朱華龍為該論文的共同第一作者，丁文興教授為通訊作者。其中，曹鵬博士目前就職于華中科技大學(xué)附屬武漢協(xié)和醫(yī)院。

原文鏈接：
https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/hepatic_steap4_promotes_liver_regeneration_by.1557.aspx

制版人：十一

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