近日，香港理工大學(xué)/浙江大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Mechanoadaptation via Myosin Cytoplasmic Redistribution Protects Circulating Tumor Cells From Shear-induced Death During Hematogenous Dissemination”的研究論文，本研究報道，非黏附腫瘤細胞通過將活化的肌球蛋白重新分布至細胞質(zhì)中，從而在機械上適應(yīng)不斷增加的流體剪切應(yīng)力（FSS）。細胞質(zhì)中的肌球蛋白而非皮質(zhì)肌球蛋白通過破壞肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合，減弱了從細胞表面到染色質(zhì)的力傳遞，這一過程可通過基于細胞骨架流體化的模型來重現(xiàn)。在高 FSS 條件下，由核纖層蛋白 A/C 介導(dǎo)的核機械感受會增加核膜張力，并觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，通過 Rho 相關(guān)蛋白激酶將肌球蛋白重新分布至細胞質(zhì)中。針對細胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機械適應(yīng)性進行靶向治療，可恢復(fù)機械反應(yīng)，并使循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）重新對剪切誘導(dǎo)的死亡敏感，最終減少腫瘤轉(zhuǎn)移?？傊@些結(jié)果揭示了循環(huán)腫瘤細胞在應(yīng)對惡劣剪切時通過細胞質(zhì)肌球蛋白積累來減少力傳遞，從而增強機械適應(yīng)性，并在血源性轉(zhuǎn)移過程中保護它們免受剪切誘導(dǎo)的細胞凋亡。

揭示CTC血行存活機制對防癌轉(zhuǎn)移的意義

01

腫瘤細胞主要通過血行播散轉(zhuǎn)移到遠處器官，循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的數(shù)量與患者的生存率相關(guān)。大多數(shù) CTC 在血管內(nèi)發(fā)生凋亡，而一小部分能夠存活下來并最終形成轉(zhuǎn)移病灶，這些轉(zhuǎn)移病灶導(dǎo)致了超過 90%的癌癥死亡。因此，揭示 CTC 在血行播散過程中存活的關(guān)鍵機制對于靶向其弱點以預(yù)防轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

在血行播散期間瞬時靶向胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機械適應(yīng)可增強循環(huán)腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

02

本研究結(jié)果表明，高剪切力誘導(dǎo)的細胞質(zhì)中（p-MLC）水平升高會降低腫瘤細胞的力傳遞和機械反應(yīng)。這促使研究人員探究是否有可能通過靶向這種機械適應(yīng)性生存機制來清除更多的循環(huán)腫瘤細胞（CTCs），從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果表明，Y27632 能夠增強腫瘤細胞在體內(nèi)血液循環(huán)中的死亡，這并非由于藥物處理的細胞毒性所致。這些結(jié)果表明，針對細胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機械適應(yīng)性進行靶向治療能更有效地清除循環(huán)腫瘤細胞。

由于循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）是遠處轉(zhuǎn)移的“種子”，因此有效清除 CTCs 有可能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。肌球蛋白活性對細胞增殖、遷移和侵襲等多種細胞功能具有多方面的影響。因此，重要的是僅在血液循環(huán)中暫時靶向細胞質(zhì)肌球蛋白，同時避免肌球蛋白調(diào)節(jié)在離開這種環(huán)境并重新附著于轉(zhuǎn)移器官后可能產(chǎn)生的“脫靶效應(yīng)”。為此，研究人員將多西環(huán)素誘導(dǎo)型 ROCK2 shRNA 轉(zhuǎn)染到 MDA-MB-231 細胞中，以建立穩(wěn)定細胞系（Doxy-shROCK2）。多西環(huán)素誘導(dǎo)的短暫 Rho 相關(guān)激酶抑制降低了循環(huán)中的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的細胞質(zhì)肌球蛋白活性，這增強了對流體剪切應(yīng)力（FSS）的力傳遞和機械反應(yīng)，重新使 CTC 對剪切誘導(dǎo)的死亡敏感，并在長期抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明，細胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機械適應(yīng)可能為開發(fā)新的機械治療藥物提供一個有前景的目標，以有效清除血液傳播過程中的 CTC，最終預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。

在血源性播散期間，暫時靶向細胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機械適應(yīng)性可增強循環(huán)腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523112

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